Danski vísindamaðurinn Mads H. Andersen varð heimsfrægur þegar hann sannaði hvernig sum prótín má nota í bóluefni gegn krabbameini.

Þetta var ósköp venjulegur dagur á síðasta áratugi liðinnar aldar. En fyrir doktorsnemann á rannsóknarstofunni hjá krabbameinsvarnastofnun í Kaupmannahöfn var hann undraverður. Mads Hald Andersen sá nokkuð sem alla krabbameinsfræðinga dreymir um: Krabbameinsfrumur voru horfnar eins og dögg fyrir sólu. Þennan dag á rannsóknarstofunni fékk hann fyrstu innsýn í nokkuð sem gæti orðið að krabbameinsbóluefni í meðferðarskyni. Hann hafði fundið einn af hornsteinunum í bóluefni sem örvar sjálft ónæmiskerfið í að ráða niðurlögum krabbameins. Og hann gerði sér fulla grein fyrir möguleikunum.

„Uppgötvunin hefur mótað allan minn rannsóknarferil,“ segir Mads Hald Andersen sem er nú doktor og vinnur við krabbameinsrannsóknir hjá Center for Cancer Immune Therapy við Herlev Hospital í Kaupmannahöfn.

Á rannsóknarstofunni hafði Mads Andersen einangrað ónæmisfrumur, svonefndar drápara T-frumur, úr blóði krabbameinssjúklings. T-frumurnar gegna alla jafnan meginhlutverki þegar ónæmiskerfið þarf að ryðja sýkingum úr vegi. Hann blandaði T-frumunum saman við brot úr prótíni, survivin, sem hjálpar krabbameinsfrumum við að lifa af. Survivin er nánast aldrei að finna í heilbrigðum frumum en krabbameinsfrumurnar geta ekki lifað án þess. Honum til mikillar furðu tóku T-frumurnar að seyta úr sér boðefnum og fjölga sér með undraverðum hraða, rétt eins og þegar þær uppgötva framandi örveru. Skýringin gat einungis verið sú að T-frumurnar litu á prótínið sem hættulegan aðskotahlut og fjölguðu sér skjótt í heilan her til að berjast gegn þessum óvini.

Gat raunin virkilega verið sú að hann stæði með lykilinn að ónæmiskerfi líkamans til að ráðast á og útrýma krabbameinsfrumum? Væri það tilfellið mætti vinna að algerlega nýrri gerð meðferðar á krabbameini. Yfirspenntur blandaði hann drápara T-frumum við æxlisfrumur frá brjóstakrabbasjúklingum. Og í petriskálinni sá hann hvernig T-frumurnar réðust á krabbameinsfrumurnar og útrýmdu þeim hverri á fætur annarri.

Frá því að þessi stórbrotni árangur átti sér stað hafa miklar rannsóknir farið fram á hundruðum annarra mótefnisvaka í krabbameinsfrumum. Í ljós hefur komið að ónæmiskerfið gæti reynst langheppilegast við að leysa eitt af helstu vandamálum krabbameinslækninga: Hvernig unnt sé að greina krabbameinsfrumur, sem eru jú myndaðar af eigin frumum líkamans, frá heilbrigðum frumum.

Vandamálið við hefðbundna lyfjameðferð er hversu ómarkviss hún getur verið. Skilvirkir krabbafrumudráparar eins og t.d. taxol ráðast gegn óheftri fjölgun krabbameinfrumna. En meðal um 200 frumugerða líkamans er einnig að finna heilbrigðar frumur sem skipta sér skjótt. T.d. í þörmum, hári og blóði. Og þær verða illa úti. Þess vegna hefur lyfjameðferð alvarlegar aukaverkanir sem menn þola einungis í takmarkaðan tíma og skömmtum.

En með aukinni þekkingu innan líftæknifræði má greina krabbameinsfrumur og nú ræður mestu að finna aðferðir til að ráða niðurlögum þeirra. Það er á þessu sviði sem ónæmiskerfið kemur inn í myndina. Ónæmiskerfið hefur um ármilljónir þróast í að standast stöðugt áhlaup ósýnilegra örvera með því að greina skaðlegar framandi verur í sífellu. Þegar ónæmisfrumur rekast á framandi sameindir innan um heilbrigðar frumur fer af stað mikil atburðarrás. Á endanum er ráðist gegn óvininum á öllum vígstöðvum til að ráða bug á sýkingum af völdum veira og baktería, og ekki skirrst við að fórna eigin frumum líkamans ef veirur dyljast í þeim. Í kjölfarið man ónæmiskerfið eftir sýkingum og er undirbúið verði maður fyrir smiti á ný – jafnvel áratugum síðar. Það er þessi staðreynd sem menn nýta sér með hefðbundnum bólusetningum og draumurinn er nú um að geta upplýst ónæmiskerfið um að krabbameinsfruma sé óvinveitt fruma sem beri að útrýma.

Sjálfkrafa bati vísar veginn

Í ríflega öld hafa birst í vísindatímaritum athyglisverðar sögur um fólk sem á undraverðan máta nær fullum bata eftir krabbamein. Eitt elsta dæmið er frá 1912 þegar ítölsk kona með leghálskrabba náði umtalsverðum bata eftir að hafa fengið bólusetningu gegn hundaæði. Hún hafði verið bitin af sýktum hundi og kannski réðu bólusetningarviðbrögð ónæmiskerfisins niðurlögum æxlisins.

Síðan þá hafa sambærilegar frásagnir um sjálfkrafa bata komið reglulega fram. Nýlega kom t.d. fram lýsing í bandaríska tímaritinu Fordes á fjölda manns sem lifir enn þrátt fyrir að læknar hafi fyrir löngu talið batahorfur hverfandi. Einn þeirra er bandaríski smiðurinn Charles Burrows sem var kominn með svo illskeyttan lifrarkrabba að læknar kváðu hann eiga fáeina mánuði ólifaða. Charles Burrows sagði starfi sínu lausu og gekk um sem í þoku næstu tvo mánuði. En í febrúar 2006 bólgnaði magi hans skyndilega upp, hann fékk mikla ógleði og skalf af kulda. Þegar bráði af honum gátu læknar staðfest sér til mikillar furðu að æxlið var horfið.

Annað dæmi um sjálfkrafa bata sem var lýst í Forbes varðar hinn 69 ára gamla Dana Ole Nielsen Schou. Átján mánuðum eftir að hann hafði farið í skurðaðgerð vegna húðkrabbameins hafði krabbinn dreifst í lifur, maga, bein og heila. Á Ríkissjúkrahúsinu í Kaupmannahöfn gátu læknar ekkert aðhafst. En Ole Nielsen Schou gafst ekki upp. Hann hætti að reykja, hellti sér út í óhefðbundnar lækningar og gleypti í sig 17 mismunandi vítamín og steinefni. Hann prófaði heilun og ímyndaði sér meinvörpin sem rottur sem hann skaut niður rétt eins og í tölvuleik. Fjórum mánuðum síðar var Ole Nielsen Schou enn í fullu fjöri og við skönnun kom í ljós að 90% af æxlunum höfðu skroppið saman. Skömmu síðar hurfu þau alveg og fimm árum seinna, árið 2008, lýstu danski læknirinn dr. Louise Vennegaard Kalialis og samstarfsfélagar hennar þessum sjálfkrafa bata Ole Nielsen Schou í tímaritinu Melanoma Research.

Viðlíka bati er læknum fullkomin ráðgáta, en þeir benda á að samverkandi áhrif þessa nýja heilsusamlega matarræðis hafi kannski „styrkt“ ónæmiskerfið og þannig varnir sjúklingsins gegn meinvörpunum. Engar sannanir eru fyrirliggjandi en nokkur vísbending fólst í að ónæmisfrumur var að finna í þeim æxlum sem ekki var unnt að skera burt.

Mörg bóluefni í deiglunni

Vonir standa til að ná megi sömu undraverðu áhrifum með ónæmismeðferð. Þó er enn langt í land að mati Mads Hald Andersen. Það var árið 1999 sem Survivin varð heimsfrægt og síðan hafa bóluefni gegn krabba farið í gegnum heljarinnar rússíbanaferð, allt frá mikilli hrifningu í brostnar vonir hjá lyfjafyrirtækjum, sem hafa tapað miklu fé þegar árangurinn lét á sér standa í stórum klínískum rannsóknum.

Nú á dögum ríkir þó meiri bjartsýni og Mads Hald Andersen fer í fararbroddi meðal fremstu vísindamanna heims sem trúa á gríðarlega möguleika ónæmiskerfisins í sambland við þær meðferðir sem læknar búa þegar yfir.

„Ég er nokkuð viss um að krabbabóluefni eru væntanleg. Það er ekki lengur spurning um hvort það verður, heldur hvenær. Fyrstu slík eru rétt að öðlast viðurkenningu og þá liggur leiðin upp á við,“ segir Mads Hald Andersen.

Hann vísar til þess að á heimsvísu eru meira en 50 krabbabóluefni í III fasa sem er síðasta þrepið fyrir viðurkenningu. Survivin er um þessar mundir í fyrsta fasa af tilraunum.

Krabbi getur stýrt ónæmiskerfinu

Meðal vísindamanna um heim allan eru uppi margar ráðagerðir sem eiga það sameiginlegt að með nýrri þekkingu á ónæmiskerfinu er leitast við að örva eigin varnir líkamans til að útrýma krabbafrumum.

Ein einfaldasta baráttuaðferðin er að veita mikilvægustu frumum ónæmiskerfisins, T-frumunum og B-frumunum, örvun með eigin boðsameindum líkamans, svonefndu cytokin. Á þessu sviði hafa vísindamenn m.a. náð árangri með efninu Interleukin 2 sem er nánast eina lyfið sem verkar á sortuæxli. Önnur hernaðaraðgerð sem hefur lofað góðu á síðustu árum varðar svonefnd einstofna (e.monoclonal) mótefni. Einstofna mótefni er prótín sem sérhæfist í að bera kennsl á og tengjast öðru tilteknu prótíni.

Fleiri mótefni hafa öðlast viðurkenningu í krabbameinsmeðferð og er Herceptin gegn brjóstakrabba líklega þekktast þeirra. Herceptin tengist HER 2-viðtaka á yfirborði á sumum gerðum brjóstakrabbameins. Það leysir úr læðingi ónæmisviðbrögð sem fær stórætur til að éta merktar frumur og jafnframt örvar það vessabundna ónæmiskerfið. Vessabundna ónæmiskerfið gegnumborar krabbameinsfrumurnar svo segja má að þeim blæði út.

Með ennþá þróaðri aðferðum leitast vísindamenn við að vekja mikilvægar frumur í ónæmiskerfinu sem geta virkjað umfangsmikil ónæmisviðbrögð, sérstaklega gegn krabbameinsfrumum. Sumir reiða sig á að vekja ónæmiskerfið með prótínbútum sem er sprautað í sjúklingana en þetta geta einnig verið heil prótín. Aðrir reiða sig á að rækta frumur ónæmisvarnanna á rannsóknarstofu í miklu magni, sem má síðar sprauta aftur í sjúklinginn.

Kjarninn í þessu eru mótefnisvakar á æxlisfrumunum sem ónæmiskerfið getur borið kennsl á. Á þessu sviði gegnir hópur blóðfrumna er nefnast angafrumur mikilvægu hlutverki. Angafrumurnar sækja prótín út í krabbavefinn, halda síðan í eitlana og kynna þessi prótín fyrir óþroskuðum T- og B-frumum. Angafrumurnar framleiða auk þess cytokin sem örvar og styrkir ónæmisviðbrögð frumnanna. Hinar virku T-frumur skipta sér í heilann her af m.a. drápara T-frumum sem berast með blóðinu til æxlisins og drepa krabbameinsfrumur sem hafa þennan sérstaka próteinbút. Þegar margar æxlisfrumur eru drepnar taka angafrumurnar meira prótín af þeim og örva með því fleiri óþroskaðar T-frumur í eitlunum.

Útbreidd aðferð hefur löngum falist í að sækja óþroskar angafrumur er nefnast átfrumur (e. monocytes) úr krabbameinssjúklingunum og rækta mikinn fjölda þeirra á rannsóknarstofu. Þar næst eru þær forritaðar með mótefnisvaka eins og t.d. surivin eða heilum krabbameinsfrumum og sprautað aftur í sjúklinginn þar sem þær geta framkallað afmarkað ónæmisviðbragð gegn krabbameininu.

Fræðilega er þetta hrein snilld. En því miður hefur árangurinn valdið nokkrum vonbrigðum, því í ljós hefur komið að hvort tveggja ónæmiskerfið og krabbamein eru flóknari en í fyrstu var talið. T.d. eru krabbameinsfrumur erfðafræðilega óstöðugar og ef einungis ein fruma stökkbreytist þannig að hún glati mótefnisvakanum verður hún ósýnileg ónæmiskerfinu. Ónæmisfrumurnar eru heldur ekki jafn árásargjarnar og vonir stóðu til en það kann að stafa af því að krabbameinsfrumurnar þyki ekki nægjanlega framandi. Vísindamenn eru fullvissir um að gagngert ónæmisviðbragð feli í sér nokkur þrep og krefjist meiri örvunar en felst í stökum mótefnisvaka til að öðlast fullan styrk. Að líkindum er að finna einhvern mikilvægan stýribúnað sem verndar okkur gegn því að ónæmisvarnir ráðist á eigin frumur líkamans. Í nýju bólefni gegn krabbameini hafa vísindamenn því oft bætt fleiri örvandi boðefnum saman við mótefnisvaka, t.d. þrjár sameindir í einum pakka er nefnist TRICOM.

Fræðimenn hafa uppgötvað að einnig krabbameinsfrumur geta haft áhrif á og dregið úr krafti ónæmisviðbragða. T.d. getur krabbameinsfruma stökkbreyst og tekið skyndilega að seyta miklu af efnahvata, IDO, sem fjarlægir tiltekna amínósýru úr nágrenni frumnanna. Ónæmisfrumurnar þurfa nauðsynlega á þessari amínósýru að halda og stöðvast því þegar þær koma nálægt æxlinu.

Einnig hefur komið í ljós að ónæmisfrumurnar eru ekki einungis vígafrumur og t.d. er að finna T-frumur hvers hlutverk felst í að dempa ónæmisviðbrögð. Slíkar T-frumur hafa því eins konar neitunarvald gagnvart drápara T-frumum og sumar krabbameinsfrumur geta laðað til sín þessar dempandi T-frumur og þannig hrundið atlögunni. Frekari skilningur á slíkum T-frumum er framarlega á verkefnalista fræðimanna í rannsóknum og getur vonandi gefið af sér efni sem getur stöðvað þessa virkni og má gefa með bóluefni.

Allt þetta hefur orðið til að draga nokkuð úr væntingum manna og nú á dögum binda menn vonir við að bóluefni gegn krabbameini megi gefa sem viðbót við hefðbundnari meðferðir. Svo virðist sem krabbameinið og ónæmiskerfið finni eins konar jafnvægi og mestu skiptir að bæta réttum lóðum á vogarskálar ónæmiskerfisins.

Lyfjameðferð styrkir bóluefni gegn krabba

En stöðugt eru að koma fram nýjar meðferðir. Ein sem miklar vonir eru bundnar við er runnin undan rifjum eins forkólfs krabbameinsrannsókna, Stephen A. Rosenberg við National Cancer Institute í Bethedsa í BNA.

Rannsóknir hans varða nýjustu gerð ónæmismeðferðar – sem er einnig lengst frá því að verða viðtekin meðferð á sjúkrahúsum – er nefna má frumufærslu (e. cell transfer). Þetta er tæknilega afar krefjandi meðferð þar sem teknar eru T-frumur beint úr æxli sjúklingsins. T-frumurnar bera kennsl á váboða í æxlinu og hugmynd Stephen A. Rosenbergs er rétt eins og með angafrumurnar, að rækta þær í miklu magni og sprauta þeim síðan aftur í sjúklinginn. Þetta er líka snjöll hugmynd, en meðferðin hafði nánast engin áhrif á sjúklinga í tilraunum. En þegar þeir fengu lyfjameðferð fyrir ónæmismeðferðina gat Stephen A. Rosenberg staðfest mikla rýrnun í krabbameininu hjá um 70% sjúklinga.

„Rosenberg hefur uppgötvað eitthvað sem tekur fram öðrum ónæmismeðferðum fram til þessa,“ segir Mads Hald Andersen.

Fyrir fáeinum árum var algjörlega ókleift að reyna ónæmismeðferð eftir lyfjameðferð, þar sem hún drepur ónæmisfrumurnar. En niðurstöður Stephen A. Rosenbergs sýna að þetta getur verið góð hugmynd. Fræðimenn telja að á einhvern máta hljóti að vera takmörk fyrir því hve margar T-frumur geti verið í líkamanum og að lyfjameðferðin ryðji brautina fyrir nýjar T-frumur. Önnur áhrif gætu falist í að dempandi T-frumur virðast viðkvæmari gagnvart kemískri meðferð en aðrar T-frumur. Þess vegna séu ekki jafn margar frumur til að hamla ónæmisviðbragðinu.

Niðurstöður rannsókna Stephen A. Rosenbergs geta öðlast frekara vægi í framtíðinni varðandi það hvernig læknar nýta sér önnur bóluefni gegn krabba – snemma eða seint í meðferðarferlinu – allt eftir því hvaða meðferðarúrræði eiga í hlut.

Ónæmismeðferð lengir lífið

Enn er margt á huldu varðandi lífeðlisfræði krabbameina og ónæmiskerfisins. En nú þegar fyrstu bóluefnin gegn krabba fara senn að öðlast viðurkenningu bendir margt til að árið 2009 valdi straumhvörfum í þessum efnum. Þegar fyrstu bóluefnin öðlast samþykki bandarískra heilbrigðisyfirvalda verður það upphafið að nýju tímaskeiði þar sem horfið verður frá fremur ónákvæmum aðgerðum fortíðar gegn krabba, en þess í stað munu læknar nýta sér eitt sérhæft vopn hverju sinni þar til þeir hafa kannað alla möguleika.

Í framtíðinni munu læknar geta veitt mun einstaklingsbundnari meðferð þar sem þeir aðlaga innbyrðis skurðaðgerðir, geislameðferð, lyfjameðferð og ónæmismeðferð. Auk þess vopnast þeir miklum fjölda af efnum sem geta örvað og hnitmiðað ónæmiskerfið með skilvirkari hætti en til þessa. Því munu sífellt fleiri lifa af krabbamein, rétt eins og Charles Burrows og Ole Nielsen Schou, rætist vonir manna um möguleika á bóluefni gegn krabba.

Fræðilega ættu slík bóluefni í meðferðarskyni að verða mikill liðstyrkur í baráttunni gegn öllum krabbameinum, þar sem krabbameinin hafa sömu grunneiginleika: sérstök prótín sem ónæmiskerfið getur borið kennsl á. Og þrátt fyrir að ónæmismeðferð veiti ekki neinn kraftaverkabata munu krabbameinssjúklingar lifa lengur.