Heilasérfræðingurinn Ed Lein starir furðu lostinn á niðurstöðurnar frá greiningu á heilafrumum í ysta lagi heilabarkarins.
Ásamt félögum sínum við Allen Institute í Seattle, BNA, hefur hann nýverið rannsakað heila frá tveimur látnum manneskjum og borið kennsl á allar vel þekktar gerðir heilafrumna.
En vísindamennirnir hafa einnig rekist á óvenjulega frumugerð sem þeir hafa aldrei áður rekist á.
Óðfúsir að sjá þessa óþekktu frumu með eigin augum draga vísindamennirnir smásjána fram og sjá í henni frumu með sérkennandi form: hringlaga frumuskrokk en frá honum liggur aragrúi af þunnum þráðum.
Formið minnir þá á hjúpaldin frá rósarrunna og fruman fær því nafnið „rosehip cell“ eða hjúpaldinfruma.
Vísindamenn hafa nýverið uppgötvað nýja heilafrumu: Hjúpaldinfrumuna.
Þessi nýja uppgötvun sem var gerð í samvinnu við önnur teymi vísindamanna frá BNA og Evrópu, er ein sú fyrsta í rannsóknarverkefni á heimsvísu sem nefnist Human Cell Atlas.
Rannsóknin miðar að því að kortleggja allar frumur í mannslíkamanum og með þeim hætti umbylta þekkingu okkar á virkni frumna.
Um þessar mundir taka um 1.500 vísindamenn frá 62 löndum þátt í verkefninu og þeir hafa þegar fundið fjölmargar áður óþekktar frumugerðir og teiknað nákvæmt kort yfir fjölmörg líffæri okkar.
Þessi ótrúlegi árangur hefur m.a. sýnt hvaða frumur koma við sögu í ólæknanlegum slímseigjusjúkdómi (e. cystic fibrosis) og hvernig krabbafrumur gera gagnárásir á annars lofandi ónæmismeðferð.
Verkefnið ryður nú braut fyrir ný meðferðarform sem nýta sér leynda veikleika sjúkdómsins.
LESTU EINNIG
Hver fruma með sitt eigið mynstur
Líkaminn hýsir gríðarlega fjölbreytilegar frumur sem sinna mismunandi verkefnum og eru ákaflega ólíkar útlits.
Rauð blóðkorn eru barmafull af próteininu hemóglóbín því þau þurfa að flytja súrefni til allra líffæra. Taugafrumur eru með langa taugaþræði og þéttar tengingar við nágranna sína sem tryggja hröð og skilvirk samskipti.
Og fitufrumur geta orðið meira en 200 sinnum stærri en rauðu blóðkornin því þær geyma fitu sem orkubirgðir.
Breytileiki frumugerða í líkamanum er ekki síður furðulegur vegna þeirrar staðreyndar að allar hafa þær nákvæmlega sama DNA.
Myndskeið: Lærðu sitthvað um nýju heilafrumuna: hjúpaldinfrumuna!
Þegar hjúpaldinfruman uppgötvaðist grunaði vísindamenn að hún væri aðeins til í mönnum. Nýrri rannsókn hefur sýnt að mýs hafa svipaða frumugerð.
Frumurnar tjá hins vegar erfðaefnið hver með sínum hætti og nýta sér mismunandi prótín til þess. Heilafruma tjáir sem dæmi gen sem sjá um myndun boðefna eins og dópamíns og serótóníns.
Þau gen eru hins vegar ónothæf fyrir ónæmisfrumur sem á hinn bóginn þurfa gen til að mynda efni sem geta hjálpað í vörnum gegn sýkingum.
Sérhver frumugerð hefur því sitt eigið mynstur af virkum og óvirkum genum sem veita henni einstakt form og hlutverk.
Á síðustu 150 árum hafa vísindamenn borið kennsl á frumugerðir út frá m.a. formi þeirra og staðsetningu í líkamanum – og þetta hefur leitt af sér uppgötvun á um 200 mismunandi frumugerðum.
En á síðustu áratugum hefur ný tækni gert mönnum kleift að sjá nákvæmlega hvaða gen frumurnar tjá og margt bendir nú til þess að frumum líkamans megi skipta upp í langtum fleiri gerðir – kannski þúsundir.
30 billjónir fruma – mannslíkaminn samanstendur af svo mörgum frumum samkvæmt rannsókn frá árinu 2016.
Jafnvel með þróuðum genatæknifræðilegum aðferðum hafa vísindamenn samt þar til nýverið ekki geta öðlast fulla sýn yfir þennan aragrúa af fjölbreytilegum frumum í líkama okkar.
Þeir þurftu að láta sér nægja ýmist að rannsaka fáeinar frumur í senn eða skoða hvaða gen voru virk í líffæri án þess að öðlast sýn inn í hvaða frumur í líffærinu tjáðu hvaða virkni.
En þessu hefur ný tækni nú ráðið bót á og núna geta vísindamenn greint genavirkni í hverri einstakri frumu í sýnum sem samanstanda af mörg hundruð þúsund frumum.
Algrím afhjúpar nýjar frumugerðir
Einn af hornsteinunum í verkefninu Human Cell Atlas er tækni sem nefnist á ensku „single-cell RNA sequencing“, skammstafað scRNA-seq.
Á síðasta áratug hefur tækni þessi orðið svo þróuð að vísindamenn geta samtímis mælt genavirkni í hverri einstakri frumu úr vefjasýni.
Og það er þessi geta sem gerir tæknina afar heppilega við að kortleggja mannslíkamann.
Vísindamenn gefa frumum strikamerki
Ný byltingarkennd tækni sem nefnd er „single cell RNA sequencing“ leyfir vísindamönnum að lesa samtímis í virk gen frá hundruðum þúsunda frumna og sérstök DNA-strikamerki gera þeim kleift að rekja sérhvert virkt gen aftur til einnar frumu.
Frumur fá hverjar sína perlu
Vísindamenn leysa upp vefjasýni og senda frumur vefsins inn í gegnum rör. Þar blandast þær fyrst við smáar perlur og þessu næst er olíu bætt við. Olían laðar fram myndun lítilla vatnsdropa sem hver inniheldur eina frumu og eina perlu.
DNA fangar virk gen
Fruman losar RNA-sameindir sínar sem endurspegla virk gen. RNA-ið tengist litlum bútum af DNA sem vísindamenn hafa sett á perluna. Allir bútarnir innihalda tiltekið DNA-strikamerki sem einungis er að finna hjá viðkomandi perlu.
Strikamerki leituð uppi
RNA frumunnar er þýtt yfir í DNA-runur sem innihalda strikamerki. Vísindamenn raðgreina DNA frá öllum vatnsdropum í senn en geta leitað uppi hverja runu aftur til stakrar perlu og frumu, þökk sé strikamerkjum.
Tæknin greinir hvaða RNA-sameindir er að finna í hverri frumu.
Þegar fruman tjáir gen þýðir hún það fyrst yfir í RNA-runu sem er síðan þýdd í prótín. RNA-ið endurspeglar því hvaða gen eru virk í frumunni.
Ef fruman væri bara með tvö eða þrjú gen hefði reynst auðvelt að flokka frumurnar eftir virkni genanna.
En með meira en 20.000 gen eru möguleikarnir svo margir að vísindamenn þurfa að reiða sig á nýþróuð algrím sem geta fengist á við svo mikið magn gagna.
Út frá gögnunum staðsetur algrímið hverja frumu á eins konar hnitakerfi með meira en 20.000 víddir – eina vídd fyrir hvert gen – og síðan fer það eftir virkni genanna í sérhverri frumu hvar hún hafnar í þessu hnitakerfi.
Frumur sem eru nálægt hver annarri í kerfi þessu hafa nánast sama genavirknismynstur og því er hægt að setja þær í sama flokk frumna.
LESTU EINNIG
Algrímið ber kennsl á afmarkaða hópa af frumum í hnitakerfinu og veitir þannig vísindamönnum sýn yfir hvaða frumugerðir eru til staðar í vefnum.
Og þetta hefur nú leitt til uppgötvunar á fjölmörgum nýjum gerðum frumna og undirflokkum á áður þekktum frumugerðum.
Nýjar frumur geta tryggt rétta meðferð
Hjúpaldinsfruma Ed Leins var ein fyrsta uppgötvunin í Human Cell Atlas-verkefninu.
Þetta er taugafruma en ólíkt mörgum öðrum taugafrumum bremsar hún rafboð í stað þess að senda þau áfram.
Þannig á frumugerð þessi þátt í að stýra hvaða boð nái fram – mikilvægt hlutverk sem tryggir að heilinn drukkni ekki í ónauðsynlegum skilaboðum.
En hjúpaldinsfruman er ekki eina frumugerðin sem Human Cell Atlas hefur afhjúpað – og líklega ekki heldur sú mikilvægasta.
Sá heiður fellur mögulega í skaut svokallaðra jónafrumna (e. ionocytes) í lungunum. Jónafrumur tjá með öflugari hætti gen sem nefnist CFTR en aðrar frumur í líkamanum.
CFTR gegnir meginhlutverki í slímseigjusjúkdómi – erfðafræðilegum sjúkdómi sem meira en 70.000 manns þjást af á heimsvísu.
Genið kóðar fyrir prótín sem flytur vatns- og klór-jónir inn og út úr frumum og tekur þátt í seytingu á slími í lungunum.
Þeir sem bera stökkbreytingu í geninu mynda þykkara lag af slími í lungunum og þjást því af margvíslegum lífshættulegum öndunarfærakvillum.
84% af frumum líkamans eru í rauðum blóðkornum. En rauðu blóðkornin standa einungis fyrir 4% af líkamsþyngdinni.
Þrátt fyrir áratuga rannsóknir á sjúkdómnum er ennþá enga lækningu að finna en fundur á jónafrumunum eflir vonir manna um að það takist í náinni framtíð.
Vísindamenn hafa lengi talið að framleiðsla á CFTR-prótíninu skiptist á milli fjölmargra vel þekktra öndunarfærafrumna.
En þessi nýja uppgötvun sýnir að langmest af CFTR er tjáð í jónafrumunum sem þó eru einungis um einn hundraðshluti öndunarfærafrumna.
Þessi uppgötvun opnar fyrir alveg nýja gerð meðferðar á slímseigjusjúkdóminum, þar sem vísindamenn geta markvisst leitað uppi jónafrumur í viðleitni við að tryggja eðlilega CFTR-virkni í sjúklingum sem þjást af slímseigjusjúkdómi.
Kort leysir ráðgátu um þungun
Human Cell Atlas fjallar um meira en bara nýjar gerðir frumna.
Eitt helsta markmið þess er að teikna upp nákvæmt kort yfir frumurnar í einstökum líffærum og vefjum og komast að því hvernig frumurnar vinna saman.
Líffræðingurinn Aviv Regev frá MIT-stofnuninni í BNA er einn af forkólfunum að baki Human Cell Atlas.
Í einni rannsókn verkefnisins einblíndu vísindamenn á þann vef sem tengir móður og fóstur á fyrstu vikum þungunar.
Á þessum tíma festist legkaka fóstursins við legið með slímugu lagi sem myndast í leginu og kallast decidua. Fram til þessa hefur þekking okkar á þessu lagi verið afar takmörkuð.
Vísindamenn vissu að frumur frá fóstrinu eiga í samskiptum og blandast frumum móðurinnar í decidua-slímlaginu og að lagið skipti sköpum á fyrstu stigum þungunarinnar.
En nákvæmlega hvernig frumur fósturs og móður eiga í samskiptum hefur verið ráðgáta.
Yfirleitt ræðst ónæmiskerfið á framandi frumur en á meðan þungun stendur heldur það sig til hlés þrátt fyrir að allt önnur manneskja hafi borist inn í líkama móðurinnar.
Eftir kortlagningu Human Cell Atlas á decidua-laginu hafa vísindamenn nú öðlast betri sýn á hvernig frumur móður og fósturs komast að samkomulagi.
38 billjónir baktería halda til í líkama okkar en þessar örverur vega einungis um 200 grömm samanlagt.
Vísindamennirnir kortlögðu um 70.000 frumur frá decidua-laginu og greiningarnar afhjúpuðu bæði nýjar gerðir frumna og veittu jafnframt innsýn í áður óþekkt samspil milli þeirra.
Vísindamennirnir fundu m.a. þrjár gerðir ónæmisfrumna sem greina sig frá samsvarandi ónæmisfrumum í blóði.
Einkum var það ein frumugerðin sem virtist hafa náið samband við fóstrið.
Fruma þessi myndar prótein sem ber kennsl á frumur fóstursins og seytir jafnframt út efni sem draga úr virkni annarra ónæmisfrumna.
Þannig hefur kortið yfir decidua-lagið afhjúpað umhverfi sem er hámarkað til að draga úr viðbrögðum ónæmiskerfisins vegna innrásar frumna fóstursins.
Þessi nýja þekking gæti gagnast konum sem hafa átt örðugt með að verða þungaðar þar sem ónæmisfrumur þeirra hafa tilhneigingu til að hafna fóstrinu.
LESTU EINNIG
Verkefnið afhjúpar krabbagen
Vísindamenn eru einnig að uppgötva margvíslega nýja þekkingu um lifrina. Hún er eitt af mikilvægustu líffærum líkamans og sér m.a. um að afvopna eiturefni, hreinsa blóðið og koma jafnvægi á efnaskiptin.
Lifrin er auk þess eina líffærið sem getur endurmyndað sig sjálft – jafnvel eftir að hafa skroppið niður í einungis fjórðung af upprunalegri stærð.
En þrátt fyrir að lifrin hafi verið rækilega rannsökuð í margar aldir hefur sumum frumum hennar tekist að leynast vísindunum.
Í öllu falli allt þar til vísindamenn við Human Cell Atlas-verkefnið kortlögðu nýlega frumur úr vefjum lifrarinnar frá níu manns.
Kort yfir lifur afhjúpar nýjar stofnfrumur
Vísindamenn hafa teiknað upp nákvæmasta kort yfir lifrina til þessa og kortlagningin hefur m.a. afhjúpað áður óþekktar stofnfrumur og gen sem eru ábyrg fyrir þróun lifrarkrabbameins.
Vísindamenn skipta frumugerðum í þrennt
Nánast öllum þekktum frumugerðum í lifrinni má nú skipta upp í undirflokka. Svokallaðar lifrarfrumur (e. hepatocyte) finnast t.d. í þremur gerðum og fjarlægir ein þeirra ammóníak en önnur brýtur niður mismunandi efni með ildi.
Stofnfrumur geta bjargað sjúkum vef
Vísindamenn hafa afhjúpað áður óþekkta gerð frumna í svokölluðum gallrásum lifrarinnar. Fruman virkar eins og stofnfruma og getur þróast yfir í mismunandi gerðir lifrarfrumna. Frumuna má kannski nýta til að meðhöndla sjúkan vef.
Lifrin iðar af ónæmisfrumum
Kortlagning á lifrinni hefur afhjúpað þrjá nýja undirflokka svonefndra Kupffer-ónæmisfrumna. Þær greina sig m.a. frá öðrum með því að bremsa af eða styrkja viðbrögð ónæmiskerfisins í lifrinni.
Gen afhjúpa uppruna krabbameins
Samanburður á heilbrigðum og krabbameinssjúkum lifrum hefur sýnt nákvæmlega hvaða gen það eru sem setja þróun krabbans í gang. Vísindamenn sáu m.a. aukna virkni gena sem eru yfirleitt bæld af stofnfrumum lifrarinnar.
Kort yfir lifur afhjúpar nýjar stofnfrumur
Vísindamenn hafa teiknað upp nákvæmasta kort yfir lifrina til þessa og kortlagningin hefur m.a. afhjúpað áður óþekktar stofnfrumur og gen sem eru ábyrg fyrir þróun lifrarkrabbameins.
Vísindamenn skipta frumugerðum í þrennt
Nánast öllum þekktum frumugerðum í lifrinni má nú skipta upp í undirflokka. Svokallaðar lifrarfrumur (e. hepatocyte) finnast t.d. í þremur gerðum og fjarlægir ein þeirra ammóníak en önnur brýtur niður mismunandi efni með ildi.
Stofnfrumur geta bjargað sjúkum vef
Vísindamenn hafa afhjúpað áður óþekkta gerð frumna í svokölluðum gallrásum lifrarinnar. Fruman virkar eins og stofnfruma og getur þróast yfir í mismunandi gerðir lifrarfrumna. Frumuna má kannski nýta til að meðhöndla sjúkan vef.
Lifrin iðar af ónæmisfrumum
Kortlagning á lifrinni hefur afhjúpað þrjá nýja undirflokka svonefndra Kupffer-ónæmisfrumna. Þær greina sig m.a. frá öðrum með því að bremsa af eða styrkja viðbrögð ónæmiskerfisins í lifrinni.
Gen afhjúpa uppruna krabbameins
Samanburður á heilbrigðum og krabbameinssjúkum lifrum hefur sýnt nákvæmlega hvaða gen það eru sem setja þróun krabbans í gang. Vísindamenn sáu m.a. aukna virkni gena sem eru yfirleitt bæld af stofnfrumum lifrarinnar.
Vísindamenn greindu meira en 10.000 frumur. Þeir fundu einkum áður þekktar frumugerðir en afhjúpuðu einnig undirflokka lifrarfrumna sem vísindin hafa aldrei áður rekist á. M.a. uppgötvuðu þeir nýja gerð af frumum í gallrásum lifrarinnar – netverki rása sem leiða gall frá lifrinni til gallblöðrunnar.
Fruma þessi virkar eins og stofnfruma og getur þróast í að verða venjuleg lifrarfruma og einnig gallrásarfruma.
En vísindamennirnir rannsökuðu ekki bara heilbrigðar lifrar heldur einnig þær sem voru með krabbamein – og með því að bera þær saman tókst þeim að finna röð gena sem eiga þátt í umbreytingu á heilbrigðum lifrarfrumum yfir í krabbafrumur.
Fyrir vikið er nú mögulegt að þróa ákaflega markvissar meðferðir sem geta hamlað forstigum lifrarkrabba.
Atlas færir okkur nýjar meðferðir
Flesta sjúkdóma má í grunninn rekja í tilfallandi breytingar á sviði frumnanna.
Fullgerður Atlas yfir allar frumur í líkamanum mun veita vísindamönnum frábærar forsendur til þess að koma fram með nákvæmari sjúkdómsgreiningar og hugsa upp nýjar meðferðir.
Nú þegar eru vísindamenn í Human Cell Atlas-verkefninu farnir að þróa skilvirkari meðferðir bæði gegn slímseigjusjúkdómi, sýkingum og krabbameini.
Með vitneskjuna um jónafrumurnar í lungunum og mikilvægu hlutverki þeirra í slímseigjumyndun geta þeir nú unnið með genameðferðir sem beinast sérstaklega að jónafrumunum og leiðrétt stökkbreytt CFTR-gen þeirra.
Ný lungnafruma á þátt í slímseigjusjúkdóminum.
Sýkingar geta ólíkt slímseigjusjúkdómnum varðað hundruði gena sem hvert og eitt leggur sitt af mörkum við viðkomandi sjúkdóm.
Mörg þessara gena eru ennþá óþekkt og ekki er vitað hvernig né hvað þau gera eða í hvaða frumum virkni þeirra er mest.
Þessu mun Atlasinn breyta.
Sem dæmi hafa vísindamenn kortlagt frumur úr þörmum heilbrigðra manna og eins frá fólki með sýkingar í þörmum.
Með því að bera frumurnar saman uppgötvuðu þeir fjölda af frumum í sjúka vefnum sem var hreint ekki að finna í heilbrigðum vef.
Og þeir gátu séð hvernig vel þekktari frumur breyttu virkni sinni í sjúkum vef.
Þar með hafa vísindamenn nú verkfærin til þess að þróa meðferðir sem fjarlægja sjúkar frumur eða leiðrétta genavirkni þeirra.
Genameðferð beinist að nýjum lungnafrumum
Kort yfir frumur lungnanna hefur afhjúpað nýja frumugerð, jónafrumuna sem skiptir sköpum í framvindu ólæknandi slímseigjusjúkdóms. Vísindamenn vonast nú til að genameðferð sem er beint að þessum nýju frumum geti umbylt meðferð sjúklinganna.
Nanóagnir leita uppi lungnafrumur
Genameðferð við slímseigjusjúkdómi gæti t.d. varðað genaverkfærið CRISPR sem er komið fyrir í nanóögnum sem sjúklinguirnn andar að sér. Agnirnar enda í slímhimnu lungnanna, þar sem þær fá aðgang að nýuppgötvaðri frumugerð, jónafrumunni. Agnirnar má búa með mótefni sem tryggir nána snertingu við jónafrumurnar.
Agnir ferja genaklippur
Þegar mótefnin á nanóögnunum bindast yfirborði jónafrumunnar rennur ögnin saman við frumuna þannig að innihald agnarinnar hafnar í frumunni. Innihaldið samanstendur af CRISPR ásamt heilbrigðri gerð af sjúku CFTR-geni frumunnar.
Genaklippur fjarlægja sjúkt gen
CRISPR er með RNA-streng sem leitar uppi sjúka CFTR-genið í frumukjarnanum og ensím sem klippir genið í sundur. Fruman reynir að líma endana saman en þess í stað setur hún heilbrigða gerð af geninu í gatið. Þar með er fruman nú með heilbrigt CFTR-gen.
Ný þekking um genavirkni krabbafrumna hefur einnig fært vísindamönnum sterka hönd til að spila úr.
Svokallaðar ónæmismeðferðir sem hjálpa ónæmiskerfinu við að berjast gegn krabba, hafa reynst lofa góðu en þær virka ekki á öll krabbamein – og í mörgum tilvikum virka þær einungis í takmarkaðan tíma áður en krabbafrumurnar byggja upp þol gegn meðferðinni.
Kortlagning á krabbameinssjúkum vef hefur sýnt að krabbafrumur sem byggja upp mótstöðu gegn ónæmismeðferð kveikja á sérstöku erfðafræðilegu ferli sem ver þær gegn meðferðinni.
Og vísindamenn hafa nú fundið aðferð til þess að gabba krabbameinið með því að samþætta ónæmismeðferð með lyfi sem slekkur á þessu varnarviðbragði krabbafrumnanna.
