Bandarískir vísindamenn hafa um þessar mundir náð merkum áfanga í að gera plöntur að hátæknivæddum lyfjaverksmiðjum. Með erfðafræðilega endurforrituðum plöntum hefur nefnilega tekist að framleiða marksækin persónubundin lyf gegn alvarlegum eitilfrumukrabba sem nefnist non-Hodgkin´s-lymphoma. Þó þversagnakennt megi teljast þá er lyfið framleitt í tóbaksplöntu.

Rannsókn þessi er ein margra þar sem plöntur eru nýttar í baráttunni við sjúkdóma í byltingarkenndum samruna sameindalíffræði og landbúnaðar. Alþjóðlegi lyfjarisinn Bayer hefur einmitt nýhafið eigin tilraunaræktun tóbaksplöntunnar gegn eitlakrabba í Halle, Þýskalandi. Í Ísrael er Protalix Biotherapeutics í lokafasa klínískra rannsókna á prótíni framleiddu í gulrótum gegn efnaskiptasjúkdómi kenndum við Gaucher. Og í Kanada hefur SemBioSys Genetics í ár framkvæmt klínískar rannsóknir á insúlíni framleiddu í plöntum og ekki unnt að greina á milli verkunar þess og insúlíns sem er framleitt í gerlum.

Plöntur eru frá náttúrunnar hendi afar öflugar verksmiðjur sem nýta sólarljósið til að umbreyta koltvísýringi úr lofti í sameindir, sem eru langtum flóknari en unnt er að framleiða í efnaverksmiðjum. Með erfðatækni má breyta uppskriftinni (geninu) á tilteknu prótíni plöntunnar og þannig endurforrita frumur plöntunnar í að framleiða nákvæmlega þær sameindir sem óskað er eftir.

Mikil framleiðslugeta plantna

Þegar lyfjaiðnaðurinn framleiðir lyf gerist það í hátæknilegum búnaði með aðstoð lífvera eins og gerla, skordýra- eða dýrafrumna. En nú er komin annars konar líffræðileg hjálparhönd – plönturnar – sem hafa mun meiri afkastagetu. Þannig má framleiða t.d. mótefni í tonnatali í staðinn fyrir kílóavís. Og það með tilkostnaði sem er umtalsvert miklu minni en í hefðbundinni lyfjaframleiðslu. Þegar plöntur framleiða lyfin getur kostnaðurinn fallið úr þrem milljón dölum pr. kíló niður í aðeins 100 dollara pr. kíló.

Eins og einn brautryðjandi innan rannsókna á þessu sviði, Julian Ma við St. George sjúkrahúsið sem heyrir undir University of London, segir: „Framleiðsla í tonnatali veitir algerlega nýja möguleika fyrir læknavísindin. Við þurfum ekki að hafa áhyggjur af því hvort hægt sé að framleiða nægjanlega mikið bólefni gegn inflúensu, malaríu eða hiv o.s.frv. Þetta getur skipt gríðarlega miklu máli fyrir íbúa vanþróuðu ríkjanna.”

Lyfjafyrirtæki drógu lappirnar

Líftæknilegur landbúnaður hefur verið til staðar frá árinu 1989 þegar brautryðjandi grein birtist í vísindaritinu Nature er lýsti hvernig plöntur geta framleitt mótefni. Mótefni eru prótín sem ónæmiskerfi líkamans framleiðir gegn smiti, og drjúgur hluti lyfja eru einmitt slík mótefni. Uppgötvunin þótti ekkert minna en byltingarkennd, enda trúði engin að svo flókin efnasambönd, sem eru mynduð af sérhæfðum frumum í spendýrum og mönnum, mætti framleiða í plöntum.

En hin stóru alþóðlegu lyfjafyrirtæki vildu í upphafi ekki reiða sig á líftæknilegan landbúnað. Þau höfðu litla trú að plöntur sem sáð var í jörðu gætu skilað af sér nægjanlega einsleitu og öruggu efni eins og í ræktun á dýrafrumum og gerlum undir ströngu efirliti þar sem gaumgæfilega er fylgst með næringargjöf, hitastigi og pH-gildi. Þar að auki bættust við tæknileg vandkvæði þegar í ljós kom að plönturnar framleiddu mismikið magn af tilskildum prótínum. Þá má geta harðra viðbragða Evrópubúa við svonefndum „Frankenfoods“, matvörum framleiddum úr erfðabættum plöntum. Áhyggjur manna beindust einkum að því hvort slíkar erfðabreytur gætu dreifst til villtra plantna út í náttúruna með miður æskilegum afleiðingum. Slíkar deilur urðu til að stóru lyfjafyrirtækin héldu að sér höndunum.

Þróun tækninnar hélt þó hægt og rólega áfram á tilraunastofum við háskóla og aðrar stofnanir allt fram til dagsins í dag, þegar margvísleg mannaprótín framleidd í plöntum eru á lokastigi tilrauna.

Lyfjarisinn Bayer hefur ævinlega fylgst áhugasamur með þróuninni frá hliðarlínunni, þar til fyrirtækið tryggði sér þátttöku í tækninni með kaupum á minna líftæknifyrirtæki, Icon Genetics. Meðan fjölmörg líftæknifyrirtæki reiða sig á plöntur sem hafa fengið eina eða fleiri erfðabætur á frumustigi, trúir Bayer fremur á að endurforrita fullvaxnar tóbaksplöntur. Þetta hefur í för með sér að ekki þarf að taka tvö til þrjú ár í að þróa erfðabætta plöntu, heldur er unnt að rækta nægjanlegt magn af tóbaksjurtinni og færa henni viðeigandi gen til að uppskera stöðugt æskilegt prótín.

Gallinn er sá að einungis fæst ein uppskera af plöntunum og því þarf að endurforrita nýjar plöntur fyrir næstu uppskeru. Hins vegar hefur hraðvirkni aðferðarinnar rutt brautina fyrir undraverða meðhöndlun, þar sem vísindamenn geta fiskað gen úr æxlum sjúklinga og fengið tóbaksplöntuna til að framleiða persónubundið krabbameinslyf sem meðferð við t.d. non-Hodgkin´s-lymphoma.

Persónubundin lyf gegn krabbameini

Sjúklingar með non-Hodgkin´s eitlastækkun hafa krabbamein í ónæmisfrumum sem nefnast B-frumur. B-frumur eru allar einstakar þar sem hver þeirra myndar sitt einkennandi mótefni á yfirborði sínu. Krabbameinið á upphaf sitt í einni stakri frumu og því eru allar krabbafrumurnar klónar sömu frumu og bera hið einstaka mótefni sitt á yfirborðinu. Mótefnið er því sérstakt fyrir krabbann og læknar geta fengið ónæmiskerfið til að ráðast gegn því með bólusetningu.

Þegar læknar hafa borið kennsl á genið fyrir mótefninu í æxlisfrumunum, endurforrita þeir tóbaksplönturnar og „narra“ þær til að framleiða mótefnisprótínið. Þegar nægjanlegt magn er til reiðu er hafist handa við að hreinsa mótefnið. Að lokum er það kemískt tengt við annað prótín. Segja má að það prótín verði til að ónæmiskerfi sjúklingsins sjái rautt og ráðist þegar gegn öllum frumum sem bera þetta mótefni á yfirborði sínu. Og ef vel tekst til getur ónæmiskerfið ráðið niðurlögum æxlisins. Allt ferlið frá því að lífsýni er tekið og búið er að rækta og hreinsa bóluefni getur tekið 12 vikur. Tíminn skiptir sköpum fyrir krabbameinssjúklinga og til samanburðar þá myndi það taka sex til níu mánuði að ná sama árangri þegar dýrafrumur eru látnar um lyfjaframleiðsluna. Bandarískir vísindamenn hafa borið sig að með sambærilegum hætti, þar sem 70 prósent sjúklinga í fyrstu klínískum tilraunum brugðust jákvætt við meðferð með bóluefni, sem framleitt var í plöntum.

Bayer fyrirhugar að hefja sínar eigin klínísku tilraunir seinna í ár og hefur þegar aukið möguleika sína umtalsvert með samvinnu með bandarískt líftæknifyrirtæki, Kentucky Bioprocessing, sem getur endurforritað 200 fermetra af tóbaksplöntum á degi hverjum og framleitt mörg hundruð grömm af mótefni mánaðarlega. Ræktunin á sér stað í gróðurhúsum og gangi tilraunirnar að óskum gætu fyrstu meðferðir gegn eitlastækkun fyrir tilstuðlan tóbaksplöntu átt sér stað árið 2015.

Plöntur áorka því sama og dýr

Það má einnig framleiða önnur prótín með þessari aðferð og Bayer hefur sýnt að framleiða má meira en 50 mismunandi prótín, allt frá litlum hórmóna-prótínum til stærri og flóknari mótefnaprótína. Samkvæmt dr. John Butler, verkefnisstjóra hjá Bayer, má framleiða hvaðeina sem nú er gert með skordýra- eða spendýrafrumum í plöntum.

Tóbaksplöntur Bayers eru ekki varanlega erfðabreyttar. Gen úr æxli sjúklingsins og frá erfðabreyttri plöntuveiru ná vissulega inn í kjarna plöntufrumnanna. En þessi framandi gen verða aldrei þáttur í eigin erfðaefni plöntunnar og myndast t.d. ekki þegar frumurnar skipta sér. Þvert á móti brotnar erfðaefnið niður með tímanum og plantan er því endurforrituð í skamman tíma. Þar til hið framandi erfðaefni hverfur hefur plantan náð að framleiða mikið magn af æskilegu prótíni í frumum sínum. Bayer hefur valið þetta kerfi af því að það leyfir vísindamönnum að endurforrita margar plöntur og framleiða prótín á nokkrum vikum meðan það getur tekið tvö til þrjú ár að ná árangri með hefðbundnum erfðabreyttum plöntum.

Aðferð Bayers má nota í margt annað en krabbameinslyf. Það svið sem þykir lofa góðu varðar bóluefni gegn inflúensu. Alþjóða heilbrigðisstofnunin WHO hefur á síðustu árum verið uggandi um að upp komi ný inflúensuveira sem gæti orsakað heimsfaraldur á við þann sem herjaði árin 1918 – 19 og kostaði 50 milljón manns lífið. Tóbaksplönturnar geta helmingað þá sex mánuði sem tekur að framleiða inflúensubóluefni við hefðbundnar aðstæður og í ofanálag í miklu meira magni.

Kerfi Bayers er hins vegar ekki hið eina við að nýta plöntur. Í Ísrael er talið að fyrirtækið Protalix Biotherapeutics hljóti þann heiður að verða fyrst í heimi til að framleiða lyfjaprótín í plöntum öðru hvoru megin við næstu áramót. Protalix ræktar erfðabreyttar gulrótarfrumur í stórum plastpokum sem veitir vísindamönnunum fulla stjórn á allri framleiðslunni. Protalix hefur einbeitt sér að einhverju dýrasta prótíni heims, glucocerebrosidase, en notkun á því fyrir hvern sjúkling kostar um 200.000 dali á einu ári. Sjúklingar með hinn arfgengna efnaskiptasjúkdóm Gauchers-sjúkdóm, þurfa að taka þetta lyf allt sitt líf til að forðast alvarlegan skaða á m.a. lifur og í beinum.

Snilldin við gulrótarfrumur Protalix er að þær geta myndað prótínið í einu þrepi ólíkt núverandi aðferð þar sem prótínið þarf að fara í gegnum mörg tæknilega krefjandi þrep. Þannig getur Protalix dregið mikið úr framleiðslukostnaði og plöntugerða prótínið virðist auk þess haldast lengur í blóðinu en hefðbundin framleiðsla og þarf því ekki að gefa það eins oft.

Kjötætuplöntur ryðja sér rúm

Tóbaksplöntur og gulrætur eru alls ekki einu plönturnar sem vekja áhuga lyfjaframleiðenda. Franski prófessorinn Frédéric Bourgaud við Institut Polytechnique de Lorraine í Nancy hefur stofnað nýtt fyrirtæki, Patsas, sem vinnur að því að þróa hóp plantna sem lyfjaframleiðendum hefur sést yfir: kjötætuplöntur. Könnuberar (Nepenthes) eru sérhæfðir í að seyta prótínum í vökva og hugmyndin er að hella æskilegum prótínum beint úr könnu plöntunnar. Stór könnuberi hýsir um hálfan lítra í sérhverri könnu og með 10 – 12 könnur á hverri plöntu getur afraksturinn orðið verulegur. Síðan er auðvelt að hreinsa prótínið og það skiptir miklu varðandi kostnað enda getur hreinsunin falið í sér 80% af framleiðslukostnaði. Verkefnið er nú á upphafsreit en vísindamenn hafa nú þegar sýnt að unnt er að láta kjötætuplöntur seyta lyfjaprótínum í vökva og Bourgaud væntir þess að fyrstu tilraunaplönturnar verði reiðubúnar innan tveggja ára.

Sú bylting sem getur breytt afstöðu manna til plantna sem lyfjaverksmiðja gæti komið frá líftæknifyrirtækinu SemBioSys í Kanada. Þar nýta menn sér ekki frumuræktun eða tímabundna endurforritun á plöntu heldur raunverulega erfðabreytta plöntu sem er nú þegar ræktuð á ökrum í Kanada, BNA og Chile. SemBioSys hyggst rétt eins og Patsas gera hreinsun prótína einfalda og ódýra. Í þessu skyni hafa menn valið eina elstu nytjajurt mannkyns, litunarþistil (Carthamus tinctorius), en olíurík fræ hennar eru ákaflega heppileg. Dr. Maurice Moloney sem stofnaði SemBioSys árið 1994 hefur fundið upp aðferð við að endurforrita plönturnar þannig að prótínin beinast í olíu í fræjunum eða öllu heldur í prótínhjúp utan um olíuna. Þá þarf einungis að taka fræin, mala þau og leysa upp. Þá flýtur prótínið ofan á ásamt olíunni og auðvelt að fleyta því af.

Plöntuframleitt insúlín virkar

Í fyrstu hefur fyrirtækið einbeitt sér að hinu vel þekkta prótíninsúlíni gegn sykursýki og í mars 2009 voru fyrstu klínísku rannsóknirnar opinberaðar. Sykursjúkir sjúklingar í Englandi fengu insúlínið í blindaðri rannsókn á móti insúlíni frá lyfjafyrirtækinu Eli Lilly (framleitt af gerlum) og rannsóknirnar sýndu að ekki er unnt að greina í sundur áhrif þeirra. Næsta skref verður að prófa lyfið á stærri hóp, eða um 500 sjúklingum. Plöntuframleitt insúlín gæti komist á markað eftir tvö ár.

Insúlín SemBioSys er um helmingi ódýrara í framleiðslu en hefðbundið insúlín sem gæti haft mikla þýðingu fyrir íbúa í vanþróuðu löndunum. Samkvæmt Moloney er heimsframleiðsla á insúlíni um 5 tonn á degi hverjum sem nýtast aðallega í ríkum löndum meðan fólk frá fátækum löndum eins og Indlandi hefur ekki efni á að taka insúlín jafnaðarlega.

Insúlín framleitt af litunarþistlum er einnig gott dæmi um hve mikið magn af lyfjum plöntur eru færar um að framleiða. Uppskera frá einum hektara af litunarþistlum gefur af sér allt að tvö kíló af hreinsuðu insúlíni og því má anna eftirspurn á heimsvísu með 5000 hekturum – svæði sem nemur 5×10 kílómetrum. Það gæti orðið mikil þörf á slíku magni af insúlíni enda er mikil aukning á eftirspurn þar sem sífellt fleiri verða sykursýkissjúklingar um heim allan.

Bíða spennt eftir yfirvöldum

Aðferð SemBioSys má nota til að framleiða margar gerðir af prótínum og þegar er annað prótín, ApoA1 gegn hjarta- og æðasjúkdómum, væntanlegt.
Möguleikarnir fyrir lyfjaverksmiðjur framtíðarinnar – plönturnar – eru margvíslegir. Nú þegar bíða fjölmargir vongóðir eftir að fyrstu lyfjaprótínin hljóti viðurkenningu bandarískra heilbrigðisyfirvalda. Slík viðurkenning yrði að mati lyfjafyrirtækja til að hugarfarsbreyting gæti átt sér stað hjá fjárfestum, iðnaði og neytendum. Gangi væntingar lyfjafyrirtækjanna eftir munum við á næstu áratugum sjá fjölmarga akra og gróðurhús með sérhönnuðum plöntum, sem búa til mikið magn af þróuðum prótínum gegn sjúkdómum sem myndi gagnast manneskjum um heim allan.