Læknisfræði / Krabbamein
Lestími: 13 mínútur
Vísindamenn þróa einstaklingsmiðuð bóluefni við krabba: Músatilraunir skila góðum árangri
Krabbameinslyf sem ekki ræðst á heilbrigðar frumur heldur leitar krabbafrumurnar uppi. Þetta hljómar næstum því of vel til að geta verið satt en er engu að síður það sem vísindamönnum í Montreal hefur tekist.
Lyfið er í raun eins konar bóluefni og byggt á genabreyttri veiru. Genin eru aðlöguð þannig að veiran ræðst aðeins á krabbafrumur. Veiran styrkir líka ónæmiskerfið þannig að hæfni þess til að finna krabbafrumur og drepa þær eykst. Þessi gerð meðferðar hefur líka verið nefnd ónæmismeðferð.
Þessar sérhæfðu krabbaveirur (oncolytic virus) hafa þann kost að þær verjast krabba á tvennan hátt. Annars vegar örva þær ónæmiskerfið og hins vegar ráðast þær beint á krabbafrumur og drepa þær.
En til að ná tilætluðum árangri þarf að aðlaga veirurnar að hverjum sjúklingi fyrir sig og þá með tilliti til þess hvaða stökkbreytingar verða í krabbafrunum.
Aftur á móti er meðferðin væg því öfugt við hefðbundnar aðferðir, svo sem geislun og efnameðferð, drepur hún ekki heilbrigðar frumur.
Hingað til hefur aðferðin aðeins verið reynd á músum en með afar góðum árangri. Engu að síður er enn of snemmt að spá því hvenær unnt verður að prófa bóluefnið á mönnum.
Í samförum lendir veira á slímhúð í leghálsi konunnar og hún smitast þar með af útbreiddasta kynsjúkdómi veraldar. Flestar konur verða aldrei varar við þetta en árlega greinast um 500.000 konur með leghálskrabbamein af völdum HPV-veirunnar og í mörgum tilvikum jafngildir það dauðadómi.
Þar til nú.
Í Ástralíu vænta vísindamenn þess að árið 2022 verði leghálskrabbagreiningar komnar niður í sex af hverjum 100.000 konum. Þetta banvæna krabbamein telst þar með sjaldséð og Ástralía vel á veg komin með að verða fyrsta landið þar sem leghálskrabba verður að heita má alveg útrýmt.
Árangurinn stafar af reglubundnum bólusetningum bæði stúlkna og drengja með bóluefninu Gardasil sem kemur í veg fyrir að HPV-veiran nái fótfestu.
Fyrirbyggjandi áhrif bóluefnis eru þó einungis upphafið. Nú verður blásið til orrustu gegn þegar mynduðum krabbameinsæxlum með genagræddar ónæmisfrumur og einstklingsmiðuð bóluefni sem helstu vopn. Lofandi rannsóknastofutilraunir benda til þess að læknar hafi loksins fundið ofjarl krabbans.
Krabbinn kostar færri lífið en áður
Síðan dánartíðni af völdum krabbameina náði hámarki í ESB-ríkjum 1988 hafa fyrirbyggjandi aðgerðir, skimun og áhrifarík meðferð dregið úr dánaráhættu af völdum krabbameins um meira en 25%. Bara á síðustu fimm árum hafa tölurnar lækkað mikið. Línuritið sýnir magakrabba í körlum (rautt), brjóstakrabba í konum (blátt) og blöðruhálskirtilskrabba í körlum (gult).
1 – Hreinlæti dregur úr magakrabba
Á fimm áratugum hefur bætt hreinlæti leitt af sér stöðuga fækkun magakrabbatilvika sem einkum skýrast af sýkingum. Betra mataræði styrkir þessi áhrif.
2 – Brjóstakrabbi uppgötvast fyrr
Í lok níunda áratugarins náðu brjóstaskimanir almennri útbreiðslu. Læknar greina því æxlin fyrr og ná að meðhöndla sjúklinginn áður en meinið dreifir sér.
3 – Blöðruhálskirtilskrabbi meðhöndlaður
Árið 1990 gerðu þrívíddarskannanir læknum kleift að greina æxli nákvæmlega og fjarlægja þau af nauðsynlegri nákvæmni en jafnframt eins vægilega og unnt er.
Sókn er besta vörnin
Á síðustu 30 árum hefur dánartíðni af völdum krabbameins lækkað um 25% í Evrópusambandinu, m.a. vegna bættra meðferðarúrræða. En hinar hefðbundnu aðferðir, svo sem geisla- og efnameðferð hafa þann stóra galla að meðferðin drepur líka heilbrigðar frumur.
Bóluefni eru miklu vægari þar eð þau ráðast ekki á frumur heldur styrkja ónæmiskerfið. Þess vegna er þessi aðferð líka nefnd ónæmismeðferð.
Til að þróa bóluefni hafa vísindamenn árum saman fylgst með baráttu ónæmiskerfisins gegn krabbafrumum. Fyrir bragðið vita þeir nú nákvæmlega hvernig krabbafrumur gabba líkamann. Afrakstur þessara rannsókna birtist nú í sprautuformi þar sem menn ýmist nýta sér göt í vörnum krabbafrumnanna eða styrkja árásir ónæmiskerfisins.
Í sumum tilvikum veldur HPV-sýking því að frumur í leghálsinum taka að skipta sér hraðar og verða þá að krabbafrumum. Í HPV-bóluefni er mikið af litlum prótínstubbum HPV-veirunnar. Af þessum prótínum lærir ónæmiskerfið að þekkja veiruna og ræðst gegn henni þegar hún gerir atlögu að frumum í slímhúð í leghálsinum.
Lestu einnig
Í Ástralíu eru 79% stúlkna og 73% pilta bólusett gegn HPV innan við 15 ára aldur. Þetta háa hlutfall ónæmra einstaklinga þrengir mjög að útbreiðslumöguleikum veirunnar. Árið 2066 telja vísindamenn að einungis ein af hverjum 100.000 konum muni fá leghálskrabba.
Til samanburðar eru aðeins 36% ungra Evrópukvenna bólusett samkvæmt tölum frá 2016. Í Afríku og Asíu er hlutfallið aðeins 1% og að því er varðar unga karlmenn eru tölurnar enn lægri. Þess vegna má vænta þess að bæði karlar og konur muni halda áfram að smitast og fá krabbamein, ekki einungis í leghálsi, heldur einnig í endaþarmi eða hálsi. En hér kemur annað bóluefni til sögunnar.
Útilokar leghálskrabba
Þær fjölmörgu konur sem þegar hafa greinst með leghálskrabba eru alls ekki dauðadæmdar. Diane Harper, læknir og prófessor við Michiganháskóla í BNA, hefur þróað svokallað bóluefnislyf sem læknar sjúkdóminn eftir að hann er kominn fram. Frumrannsóknir hennar benda til að bóluefnið tvöfaldi getu ónæmiskerfisins til að sigrast á HPV-sýktum frumum.
Þjálfaðar drápsfrumur brjótast inn í krabbameinsæxli
Hið hefðbundna HPV-bóluefni er gagnslaust ef það er gefið eftir að æxli hefur myndast í leghálsinum. Nýtt bóluefni leiðir ónæmiskerfið á slóð æxlisins og tvöfaldar lífslíkur sjúklingsins.
Tvær veirur mynda bóluefni
Vísindamenn taka tvö krabbameinsvaldandi gen úr HPV-veiru og flytja yfir í skaðlausa MVA-veiru. Þannig samsett verður veiran bóluefni. Genagræddum MVA-veirum er sprautað í húðina, þar sem þær framleiða prótínin E6 og E7 á yfirborði.
Ónæmiskerfið lærir að þekkja krabbaprótín
Ein af svonefndum angafrumum ónæmiskerfisins uppgötvar E6 og E7-prótínin á húðfrumunni. Þessi fruma berst til eitla þar sem hún notar boðefni til að tilkynna T-drápsfrumum ónæmiskerfisins um lögun hinna nýuppgötvuðu HPV-prótína.
Drápsfrumurnar ráðast á krabbafrumur
Ef krabbafrumur í leginu eru tilkomnar vegna HPV-veiru eru þær einnig með E6 og E7-prótínin á yfirborði. Þá geta T-frumurnar borið kennsl á æxlisfrumurnar og losað efnavopn sín. Perforín gatar frumuhimnuna og granzym brýtur síðan niður innihald krabbafrumunnar og hún deyr.
Bóluefnið heitir því fremur óþjála nafni Tipapkinogen Sovaciec og kennir T-frumum ónæmiskerfisins að þekkja krabbafrumur sem hafa myndast eftir HPV-sýkingu.
Hjá 24% af 129 bólusettum konum voru frumubreytingar í leghálsi alveg horfnar eftir hálft ár en aðeins hjá 10% óbólusettra kvenna í samanburðarhóp.
Diane Harper fylgdist með þeim konum sem virtust hafa læknast í tvö ár. 76% þeirra voru þá enn lausar við frumubreytingar en það gilti um 50% þeirra sem ekki höfðu fengið bóluefnið.
DNA er lykillinn að nákvæmni
Eldri bóluefni virka þannig að ónæmiskerfið lærir að þekkja tiltekið atriði, t.d. eitt prótín á yfirborði krabbafrumu og ráðast til atlögu þegar þetta prótín verður aftur á vegi þess. En hafi prótín legið í vökva jafnvel árum saman, eyðist það smám saman og glatar líkindunum við samsvarandi prótín á krabbafrumu.
Ýmis ný bóluefni, þeirra á meðal nýja HPV-bóluefnið, eru gerð með því að stíga skrefinu lengra og byggja á þeim bút í erfðamengi krabbafrumnanna sem kóðar fyrir prótíninu.
DNA er stöðugra og meðfærilegra efni en prótín og því auðveldara í vinnslu. Að auki koma svokölluð DNA-bóluefni sjúklingnum til að mynda nákvæmari eftirmynd af þessu einkenni krabbafrumunnar, þannig að ónæmiskerfið á auðveldara með að þekkja það og ráðast á æxlið.
Eftir bólusetningu geta T-frumurnar fjarlægt æxli úr leghálsinum.
Gangi allt samkvæmt áætlun verður þetta nýja HPV-bóluefni komið á markað eftir svo sem fimm ár. Fyrst þarf þó að gera stærri rannsóknir til að skilja hvers vegna það læknar suma sjúklinga en aðrir virðast alls ekki bregðast við því.
Bóluefni verða sérsniðin
Akillesarhæll krabbabóluefna er sá að bæði krabbafrumur og sjúklingar eru mismunandi. Með aðferð sem nefnist T-frumumeðferð á að tryggja að bóluefnin virki í ríkara mæli eins og til er ætlast. Hinar sérhæfðu ónæmisfrumur, T-frumurnar, mætti kalla hermenn ónæmiskerfisins sem bera kennsl á og drepa krabbafrumur. Þeim mætti líkja við sérsveitir sem hver og ein væri sérhæfð í að fást við ákveðna gerð óvina.
Í T-frumumeðferð eru tekin sýni af eitlavökva eða blóði úr sjúklingnum, T-frumurnar ræktaðar og þeim síðan sprautað aftur í sjúklinginn í milljarðatali sem bóluefni. Tilraunir með þessa aðferð hafa t.d. meira en tvöfaldað tveggja ára lífslíkur sjúklinga með ristilkrabba.
Nýlega tókst vísindamönnum að nota genagræðslu til að ná fram breytingum í þeim viðtökum á yfirborði T-frumna sem bera kennsl á krabbafrumur. Þessir viðtakar kallast einu nafni CAR (Chimeric Antigen Receptor).
Skoðaðu 30 mánaða rannsóknir á nýju HPV-bóluefni
HPV-veiran veldur krabbameini hjá mörg hundruð þúsundum kvenna og karla. En lækningin kynni að vera handan við hornið. Sjáðu niðurstöður vísindamannanna hér.
Þannig má sérsníða T-frumurnar til að leita annarra eða fleiri einkenna á krabbafrumunum. Þessi nýja aðferð kallast CAR T-frumumeðferð og hefur hingað til einkum reynst árangursrík gagnvart þeim gerðum krabba sem ekki mynda stór æxli.
Árið 2017 prófaði læknirinn Sattva Neelapu hjá Texasháskóla CAR T-bóluefni á 111 eitlakrabbasjúklingum sem ítrekað höfðu þurft að snúa aftur að lokinni hefðbundinni meðferð.
Á sex mánuðum fækkaði krabbafrumum í 87% sjúklinganna og hjá 54% var krabbinn alveg horfinn. Og eftir 15 mánuði voru 40% sjúklinganna enn án nokkurs krabbameins.
Tilraun með 21 blóðkrabbasjúkling skilaði svipuðum niðurstöðum. 73% voru alveg laus við krabbamein eftir meðferðina.
Vísindamenn binda miklar vonir við CAR T-meðferð og fyrstu bóluefnin hafa þegar öðlast viðurkenningu en þau snúa einmitt að eitla- og blóðkrabba. Næsta skref verður að fá aðferðina til að virka gegn krabbameinum sem mynda stór og þétt æxli en í því efni þykja önnur bóluefni vænleg.
Krabbinn einkennir sig
Krabbafrumur einkenna sig gagnvart öðrum frumum með svonefndum mótefnisvökum. Þetta eru prótín eða kolvetni á yfirborðinu.
Ónæmiskerfið lærir að þekkja krabbann
Í krabbabóluefnum eru þessi afhjúpandi áhrif mótefnisvakanna hagnýtt með því að einangra DNA-kóða þeirra og skeyta honum inn í skaðlausa veiru. Þegar bóluefni með þessum mótefnisvökum er sprautað í líkamann, læra hersveitir ónæmiskerfisins, T-frumurnar, að þekkja mótefnisvakana og geta þá fundið krabbafrumurnar og unnið bug á þeim.
Líkaminn þarf hjálp
Oft á líkaminn ekki nógu margar T-frumur til að eyða öllu æxlinu.
Herinn klónaður á rannsóknastofu
Í blóðsýni úr sjúklingnum sjálfum eða öðrum krabbameinssjúklingi, einangra vísindamenn þær T-frumur sem eru sérhæfðar til að takast á við krabba og rækta þær í petriskálum. Milljarðar af slíkum frumum verða að bóluefni sem getur ráðist á æxlið af meira afli.
Genagræðsla veitir sérstaka eiginleika
Krabbafrumur stökkbreytast og við það breytast mótefnavakarnir á yfirborði þeirra. Til að aðlaga ónæmiskerfið að þessum breytingum, einangra vísindamenn T-frumur og breyta genum þeirra þannig að þær þekki þessa nýju mótefnavaka. Síðan er þessi sérhæfði her fjölfaldaður með ræktun og notaður í bóluefni sem ræður niðurlögum æxlisins.
Stórt æxli hvarf á fáeinum vikum
Mótefnin sem eru vopn líkamans sjálfs gegn krabba, geta verið mjög áhrifarík sem bóluefni. Það fékk bandarísk kona að reyna þegar hún sneri sér til Sloan Kettering-krabbameinsmiðstöðvarinnar í New York með um fjögurra sentimetra fæðingarblettakrabbamein undir öðru brjóstinu.
Læknirinn Jedd Wolchok gaf henni bóluefni og þremur vikum síðar var æxlið alveg horfið og hafði aðeins skilið eftir sig stóra holu, þar sem ekki fannst ein einasta krabbafruma. Í upphafi höfðu krabbafrumurnar gert T-frumur konunnar óvirkar með því að ýta á tvo viðtaka á yfirborði þeirra.
Í bóluefninu voru tvö mótefni sem lokuðu fyrir aðgang að þessum viðtökum, þannig að krabbafrumurnar náðu ekki til þeirra. Þar með gátu T-frumurnar ráðist gegn æxlinu af fullum krafti. Mótefnin tvö reyndust mun betur saman en hvort fyrir sig.
Aðeins 1 af 100.000 áströlskum konum fær leghálskrabba árið 2066
Eftir þetta prófaði læknirinn bóluefnið á 142 sjúklingum með fæðingarblettakrabba. Eftir fjórar sprautur með þriggja vikna millibili var æxlið alveg horfið í 22% tilvika en hjá 61% hafði það minnkað verulega.
Þessi einstæði árangur vakti mikla hrifningu árið 2015 og árið 2018 var uppfinning þessara tveggja mótefna heiðruð með Nóbelsverðlaunum í læknisfræði.
Aðrir vísindamenn hafa síðan komist að því að bæði mótefnin reynast vel gegn t.d. lungna- og nýrnakrabba. Reyndar hafa vísindamenn vissar áhyggjur af velgengninni. Það getur nefnilega verið lífshættulegt ef krabbameinsæxli brotnar niður of hratt og skilur t.d. eftir stórt gat í viðkvæmum þarmavegg.
Æxlum breytt í bóluefnaverksmiðjur
Tímamótamarkandi nýjungar spretta nánast upp eins og gorkúlur um þessar mundir og sýna fram á mikla möguleika bóluefnalyfja. 2019 kynnti læknirinn Joshua Brody hjá Icahn-læknaháskólanum í New York t.d. nýtt bóluefni sem er sprautað beint inn í æxli og breytir því í eins konar bóluefnaverksmiðju.
Í þessu bóluefnislyfi er blanda af efnum sem virkja ónæmiskerfi hvert á sinn hátt. Eitt þeirra kallar angafrumurnar á staðinn og annað virkjar þær til að fyrirskipa T-frumunum að drepa krabbafrumur.
Þessar þjálfuðu hersveitir T-frumna ferðast síðan um líkamann með blóðrásinni og drepa krabbafrumur án þess að fleiri sprautanir þurfi til.
Vopnabúrið tekur á sig mynd
Ýmis lofandi bóluefnalyf eru þegar komin á markað og þróun nýrra CAR T-bóluefna er í fullum gangi.
Nú fást vísindamenn við það verkefni að rannsaka yfirborð krabbameinsfrumna og velja þar tiltekin smáatriði sem T-frumunum er ætlað að þekkja. Þessi atriði þurfa vera einkennandi fyrir krabbafrumur til að T-frumurnar ráðist ekki á heilbrigðar líkamsfrumur.
Krabbameinsæxli í heila, brjósti, maga, nýrum og brisi verður fljótlega unnt að meðhöndla með bóluefnum sem annað hvort undirbúa ónæmiskerfið eða ráðast jafnvel beint á æxlið. Og eftir því sem vopnabúrið stækkar batna möguleikarnir á að vinna bug á krabbanum.
Hið endanlega markmið er að fleiri gerðir krabba lúti sömu lögmálum og leghálskrabbamein í Ástralíu og unnt verði að fjarlægja þær af listanum yfir alvarleg heilbrigðisvandamál.
Birt 26.07.2021
GORM PALMGREN
