Þann 14. apríl 2003 gefa leiðtogar Bandaríkjanna, Frakklands, Þýskalands, Bretlands, Japans og Kína út sameiginlega yfirlýsingu, þar sem þeir lýsa stolti sínu yfir því að vísindamenn hjá 20 háskólum og rannsóknastofnunum í ríkjunum sex hafi í fyrsta sinn kortlagt erfðamengi mannsins, sem sagt alla genaröðina í DNA-strengjum mannsfrumnanna.
Þessi merku tímamót eru afrakstur 13 ára þrotlausrar vinnu við verkefnið „Human Genome Project“ og gríðarstór áfangi á braut læknavísindanna. Um hitt er ekki getið að markmiðinu hefur enn ekki verið náð alveg að fullu. Erfðamengið hefur enn ekki tekist að lesa alveg til fulls.
Árið 2007 sæmdi George W. Bush, leiðtoga Human Genome-verkefnisins, Francis S. Collins frelsisorðu Bandaríkjaforseta fyrir störf hans að raðgreiningunni.
Í þessari vinnu var hlaupið yfir vissa hluta DNA-strengjanna. Á þeim tíma voru þessir kaflar ólæsilegir og almennt ekki taldir skipta neinu máli.
Með nýrri tækni hefur nú loks tekist að ljúka þessum síðasta áfanga – og þarna reyndust einmitt leynast eins konar lyklar að forsögu mannkyns og líka að meðhöndlunarmöguleikum gegn lífshættulegum sjúkdómum á borð við krabbamein.
Hvað er nýtt?
Eitthvað vantaði
Sá árangur sem náðist 2003 markaði vissulega tímamót. Í starfi sínu lásu vísindamenn alls nærri þrjá milljarða genabókstafa og niðurstöðurnar hafa síðan veitt áður óþekkta innsýn í líffræði mannsins og reynst óviðjafnanleg verkfæri til að þróa t.d. ný úrræði gegn krabbameinum og hjarta- og æðasjúkdómum.
En þegar Bush Bandaríkjaforseti og hinir leiðtogarnir fimm tilkynntu með stolti að vísindamenn hefðu nú kortlagt allt erfðamengið, sögðu þeir ekki alveg allan sannleikann.
Alls tók verkefnið næstum 70 ár
Raðgreining síðasta hluta erfðamengis mannsins var aðeins gerleg með allra nýjustu tækni. En saga þessa verkefnis hófst strax árið 1953 með einni merkustu uppgötvun sögunnar.
1953 – Tvöfaldi spírallinn uppgötvaður
Í samvinnu við Rosalind Franklin uppgötvuðu bandarísku vísindamennirnir James Watson og Francis Kirk að erfðamengið raðar sér upp í tvöfaldan spíral. Þetta leiddi af sér nýjan skilning á DNA og varð grundvöllur allra síðari rannsókna.
1999 – Litningur 22 skapar nýjan staðal
Breskir, bandarískir og japanskir vísindamenn raðgreina litning 22 – með 49 milljónum genabókstafa. Verkið setur nýjan staðal fyrir raðgreiningar, þar eð villur eru aðeins 0,01% og göt eru sárafá.
2003 – Megnið af erfðamenginu greint
Vísindamenn frá 6 ríkjum opinbera niðurstöður raðgreininga á 92% erfðamengisins og um leið 98% af öllum genum. Greiningin byggir á DNA úr fleiri en 20 einstaklingum.
2008 – Faðir DNA-strengsins raðgreindur
James Watson sem átti hlut að uppgötvuninni 1953, er fyrsti einstaklingurinn sem fær erfðamengi sitt raðgreint. Með nýrri tækni er verkinu lokið á tveimur mánuðum og fyrir aðeins 1% af fyrri kostnaði.
2022 – Lokahnykkurinn á heildargreiningu
Með nýrri tækni tekst nú að raðgreina þau 8% erfðamengisins sem eftir voru. Nú tekst líka að lesa miðhluta og enda DNA-strengjanna sem sífelldar endurtekningar gerðu áður ólæsilega.
Árið 1953 náði vísindakonan Rosalind Franklin fyrstu myndinni af DNA-sameind (til vinstri). Myndin afhjúpaði lögun sameindarinnar (spírallinn).
Í fyrsta lagi var 341 gat og þar vantaði margar milljónir genabókstafa, svonefnd basapör sem vísindamennirnir höfðu ekki getað lesið. Í öðru lagi var markmiðið í upphafi ekki sett við 100%, heldur var í rauninni bara ætlunin að ná að greina um 92% af erfðamenginu.
Þessi 92% voru hiklaust talin vera langáhugaverðasti hluti erfðaefnisins. Innan þessara marka eru nefnilega nánast öll þau 22.000 gen sem geyma uppskriftir að prótínum líkamans. Þessi gen hafa lengi verið talin mikilvægustu hlutar DNA-strengjanna, einmitt vegna þess að þau tryggja að frumur geti framleitt nauðsynleg prótín.
Sannleikurinn er sá að það var ekki mögulegt að greina allt erfðamengið árið 2003
Þau 8% af erfðamenginu sem skilin voru eftir, eru að mestu leyti á DNA-strengjunum miðjum eða nálægt endum þeirra. Þar eru sárafá gen sem kóða fyrir prótínum og þau voru þess vegna ekki talin mjög áhugaverð.
Þetta var þó ekki eina ástæða þess að hlaupið var yfir þessi gen. Sannleikurinn er sá að með þeirri tækni sem menn réðu yfir var ekki unnt að greina allt erfðamengið.
Nú er nýrri tækni svo fyrir að þakka að loksins hefur tekist að fylla upp í þessi göt og greina líka þann hluta DNA-strengjanna sem talinn var skipta minnstu máli.
Af hverju er það erfitt?
Stöðugar endurtekningar
Basapörunum í 92% genamengisins mætti líkja við bókstafi í bók. Þessi basapör mynda fjöldamörg orð sem að samanlögðu mynda heilar setningar sem t.d. geyma uppskriftir að prótínum.
Í þeim götum sem ekki tókst að kortleggja mynda basapörin ekki þannig setningar að úr þeim megi lesa merkingu. Þess í stað mynda basapörin aðeins stök orð eða stuttar setningar sem svo eru endurteknar nokkur þúsund sinnum. Það voru þessar sífelldu endurtekningar sem gerðu mönnum ókleift að lesa þessa hluta erfðamengisins árið 2003.
Á þessum tíma var einungis unnt að greina fremur stutta DNA-búta, fáein hundruð genabókstafa. Þeir þurftu því að skera DNA-strengina í mjög smáa búta, greina hvern bút fyrir sig og reyna síðan að átta sig á því hvernig stakir bútar tengdust hver öðrum.
Aðferðinni mætti líkja við að hafa í höndunum allmörg eintök af blaðagrein en til að lesa hana þyrfti að klippa hana svo mikið sundur að ekki væru nema örfá orð á hverri pappírsræmu. Á ræmu úr einu eintakinu stæði „og stormasama nótt“, á ræmu úr öðru eintaki stæði „myrka og stormasama“ og á þriðju ræmunni stæði „Það var um myrka“. Úr þessum stuttu textabrotum gætum við sett saman setninguna: „Það var um myrka og stormasama nótt“. Þannig þyrftum við að halda áfram þar til við gætum lesið greinina í heild sinni.
En aðferðin dugar ekki til ef við lendum sífellt aftur á sama orðinu en finnum ekkert fleira. Þetta var einmitt ástæða þess að vísindamennirnir lentu í slíkum vandræðum með að lesa 8% DNA-strengjanna.
Á síðasta áratug hafa verið þróaðar aðferðir til að greina DNA-búta með meira en 100.000 basapörum og því er ekki lengur nauðsynlegt að skera strengina mjög smátt. Það er þess vegna sem nú hefur tekist að greina þau 8% sem eftir voru en það var gert í fjölþjóðlega átaksverkefninu T2T.
Í fyrsta sinn er nú hver einasta síða í þessari gríðarstóru lífsbók nú fyllilega læsileg. Að vísu vantar enn fáein orð hér og þar – nánast óyfirstíganlegur vandi í torræðum texta með þremur milljörðum bókstafa – en heildarmyndin er komin.
Vísindamennirnir vilja þó undirstrika að erfðamengið sem kortlagt var að fullu sé úr konu. Það merkir að enn er eftir að komast að fullu til botns í letrinu í Y-litningi karlmanna. En sú vinna stendur nú þegar yfir. Að því sögðu er fullljóst að lok þessa verkefnis markar mikil tímamót og afraksturinn mun hafa mikil áhrif á heilbrigði okkar – og líka sýn okkar á fortíðina.
Af hverju er þetta mikilvægt?
Möguleg krabbagen
Af þeim nærri 200 milljón basapörum sem nú hafa bæst við hið þekkta erfðamengi, er stærsti hlutinn á endurtekningarhlutum DNA-strengsins. En þótt þessir hlutar hafi ekki þótt áhugaverðir, reynast nú leynast þar mikilsverðar upplýsingar.
Vegna þess að megnið af þessu erfðaefni kemur aldrei að notum, er það eins konar kjörlendi fyrir stökkbreytingar, sem sagt breytingar á röð genabókstafanna. Stökkbreytingar í tilteknu geni eða öðrum mikilvægum hlutum erfðamengisins eru yfirleitt skaðlegar og þróunin sér þess vegna um að útrýma þeim.
Í endurtekningarhlutum DNA-strengjanna fá stökkbreytingarnar að halda sér óáreittar, einmitt vegna þess að þær breyta í raun engu. Þetta kemur vísindamönnum að góðu haldi. Stökkbreytingarnar afhjúpa m.a. skyldleika fólks. Séu tveir einstaklingar með mikið til sömu stökkbreytingar eru þeir náskyldir.
Sömu aðferð má beita til að kanna skyldleika heilla þjóða eða þjóðflokka og um leið öðlast meiri þekkingu á forsögu tiltekinna kynkvísla og þjóða.
DNA afhjúpar fortíð og framtíð
Nýtt og fullkomið kort yfir genamengi mannsins felur í sér lykilinn að skilningi á útbreiðslu mannkyns á hnettinum en getur líka skorið úr í faðernismálum og sagt fyrir um krabbameinsáhættu.
Genamunur sýnir fólksflutninga
Nýja raðgreiningin gerir kleift að finna örlítinn genamun milli kynkvísla eða þjóða. Slíkur munur afhjúpar skyldleika milli slíkra hópa og veitir innsýn í það hvernig fólk flutti sig og dreifðist um hnöttinn.
Stökkvandi gen sýna faðerni
Sum gen geta flutt sig eða nánast stokkið til í erfðamenginu en þau skilja eftir sig spor sem finna má í nýju raðgreiningunni. Slík stökkspor erfast frá foreldrum til barna og geta nýst til að rekja skyldleika eða til að ákvarða faðerni.
DNA með skrauti afhjúpar heilakrabba
Í nýju raðgreiningunni má sjá svæði þar sem erfðaefnið er skreytt með örsmáum sameindum sem geta kveikt eða slökkt á genum. Þessar sameindir tengjast t.d. heilakrabba en sáust ekki í upphaflegu raðgreiningunni.
Til viðbótar uppgötvuðu vísindamennirnir óþekkt gen sem mögulega gætu haft áhrif á vöðvasjúkdóma og krabbamein. Það kom líka á óvart að um fjórðungur af þessu ókannaða erfðamengi hafði afritast af einum litningi á annan.
Í mörgum af þessum röðum basapara eru ýmis gen, m.a. genið LPA sem felur í sér hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Það kom líka í ljós að verulegur munur er á fjölda afrita af þessum genum milli einstaklinga og sömuleiðis milli kynkvísla og þetta gæti skýrt hvers vegna sumt fólk er í meiri áhættu gagnvart tilteknum sjúkdómum en annað.
Hvað nú?
Næsta skref er karl-DNA
Þótt þessi kortlagning marki tímamót er verkinu enn ekki að fullu lokið. Mikilvægast af því sem eftir er, er að kortleggja Y-litning karlmanna að fullu en hann var skilinn eftir að þessu sinni.
Y-litningurinn hefur verið erfiður viðfangs þar eð í honum er gríðarmikið af endurtekningum. En T2T-vísindamennirnir hafa upplýst að nú þegar sé hafin vinna við að kortleggja erfðamengi karlmanns á sama hátt og nú var gert með erfðaefni konu og því mun ekki líða á löngu þar til til verður nákvæmt kort af Y-litningnum en þegar er vitað að gen þess litnings eiga hlut að máli varðandi ófrjósemi, alzheimer og krabbamein.
Y-litningurinn (efst) er aðeins þriðjungur á við X-litninginn að stærð. Í honum eru aðeins 55 gen en genin í X-litningnum eru hins vegar 900.
Næsta stóra verkefni verður svo að raðgreina nákvæmlega erfðamengi margra einstaklinga þannig að unnt verði að sjá genabreytileikann í öllum þjóðum heims. Að þessu vinna T2T-vísindamenn ásamt vísindamönnum sem tengjast öðru verkefni, „Human Pangenome Project“ og hóparnir tveir hafa sett sér það sameiginlega markmið að raðgreina erfðamengi 350 einstaklinga. Raðgreining 70 manns er þegar hafin.
Svo víðfeðm raðgreining veitir fyrst og fremst mjög aukna möguleika til að greina hvernig sjúkdómar ganga í erfðir og þá um leið getuna til að finna þau gen sem talist geta líklegir sjúkdómsvaldar.
Og þar eð þessir 350 einstaklingar eru af margvíslegu þjóðerni gefst vísindamönnunum jafnframt aukin innsýn í ástæður þess að fólk af mismunandi uppruna á mismikið á hættu að fá tiltekna sjúkdóma og bregðast jafnvel ekki við lyfjum.
Það eru sem sagt nóg verkefni framundan. Rannsókninni á erfðamengi mannsins lauk ekki með ræðuhöldum þjóðarleiðtoganna árið 2003 og þeim er heldur ekki lokið núna.
