Nýtt kort afhjúpar veikleika krabbameins 

20.000 gen í hverri af 20.000 gerðum krabbameins. Í metnaðarfullu verkefni hyggjast vísindamenn nú rannsaka hvert einasta gen í krabbafrumum til að finna veikleika þeirra – og þróa í lyf sem nýta sér þessa veikleika.

BIRT: 27/06/2022

LESTÍMI:

10 mínútur
Share on facebook

Þess vegna ættir þú að lesa greinina

  • Alþjóðlegt verkefni mun leiða til nýrrar meðferðar sem getur barist gegn illvígustu krabbameinum.

 

  • Tilraunabóluefni með mRNA fær ónæmiskerfið til að útrýma krabba hjá mörgum sjúklingum í nýrri tilraun.

 

  • Nýtt lyf slekkur á krabbaprótíni og er nú í flýtimeðferð til að fá viðurkenningu heilbrigðisyfirvalda BNA.

 

Hin 38 ára gamla Molly Cassidy fékk skyndilega sáran verk í eyrað sem leiddi niður í tunguna. Þessi ungi lögfræðingur og nýbakaða móðir leitaði strax til læknis. Læknirinn gat nokkru seinna staðfest að Molly væri með krabbamein í hálsi og höfði.

 

Molly fór í skurðaðgerð þar sem hluti tungunnar var fjarlægður ásamt 35 eitlahnúðum og síðan fór hún í gegnum langa meðferð, bæði með geislum og lyfjum. En krabbinn snéri skjótt til baka og hafði nú breiðst út í lungu hennar.

 

Öll von virtist úti fyrir þessa ungu bandarísku konu – þar til hún skráði sig inn sem þátttakanda í brautryðjandi, nýrri tilraun.

 

Hjá lækninum Julie Bauman fékk Molly Cassidy um hálfs árs skeið sprautur með skraddarasniðnu mRNA-bóluefni sem var markvisst beint gegn krabbafrumunum.

10 milljón manns dóu úr krabba á heimsvísu árið 2020.

Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin

Árangurinn af þessari meðferð hennar hefur núna verið opinberaður – sem þú getur lesið um síðar í greininni – og hann markar þáttaskil fyrir nýja tilhneigingu, þar sem vísindamenn leita uppi helstu veikleika krabbafrumnanna.

 

Þessi sóknaráætlun getur leitt til byltingar í meðferð krabbameina en til þessa hefur hún verið dálítið tilviljanakennd. Metnaðarfullt alþjóðlegt verkefni mun bæta úr þessu. Cancer Dependency Map, eins og verkefnið nefnist, einblínir á mörg þúsund gen og prótín til að finna veikleika í mörg þúsund gerðum af krabbameinum.

 

Afraksturinn verður umfangsmikið kort yfir ákjósanleg skotmörk fyrir nýjar krabbameðferðir sem munu bjarga milljónum mannslífa – og hin ótrúlega saga Molly Cassidy er bara forsmekkurinn af því sem koma skal.

 

Einn af sex deyr úr krabba

Sjötta hvert dauðsfall í heiminum stafar af krabbameini og á Vesturlöndum er krabbi algengasta dánarorsök fólks undir 70 ára. Um 70 prósent allra manna og kvenna munu á einhverjum tíma í lífi sínu verða greind með krabbamein og þrátt fyrir að líkurnar á því að lifa af hafi batnað umtalsvert á síðustu áratugum, eru ennþá nokkrar gerðir krabbameina sem erfitt er að ráða bug á.

 

Á Norðurlöndum lifa þannig minna en 15 prósent sjúklinga með krabbamein í brisi af og fyrir lungna- og magakrabba eru lífslíkur undir 30 prósent.

 

Þessar tölur sýna mikla þörf á því að þróa nýjar gerðir meðferðarforma í staðinn fyrir hinar hefðbundnu lyfja- og geislameðferðir. Þessari áskorun hefur alþjóðlegur hópur vísindamanna tekið og eftir margra ára undirbúning nú í ár kynnti hópurinn hið stórbrotna verkefni Cancer Dependency Map.

 

Í minnst einn áratug og með fjárhagsáætlun sem nemur 6.000 milljónum króna á ári, hyggst hópurinn kortleggja veikustu þætti krabbameina og þróa nýjar meðferðir sem markvisst beinast að krabbafrumunum en valda einungis litlum skaða annars staðar í líkamanum.

 

Þrjú verkefni sameina vísindamenn

Krabbamein er óendanlega flókinn sjúkdómur en vísindamenn búa yfir einu vopni gegn því: samvinnu. Í fjölmörgum alþjóðlegum verkefnum vinna þúsundir vísindamanna saman við að afhjúpa veikleika krabbameina.

Kort vísar á veikleikana

Í Cancer Dependency Map krukka vísindamenn ýmist í gen krabbafrumnanna – og þar með þau prótín (mynd) sem genin kóða fyrir. Prótín sem reynast vera lífsnauðsynleg krabbameininu eru ákjósanleg skotmörk lyfja.

Gagnagrunnur afhjúpar DNA krabbans

Verkefnið The Cancer Genome Atlas hófst árið 2006 og hefur getið af sér gagnagrunn með nákvæma þekkingu um genarunur, genavirkni og breytingar í sviperfðum í krabbafrumum og heilbrigðum frumum frá meira en 11.000 krabbameinssjúklingum.

Verkefni kortleggur samspil

Vísindamenn sem standa að Human Cell Atlas hafa frá árinu 2016 unnið að kortlagningu og greiningu á hverri einustu frumugerð í líkamanum. Markmið þeirra er að skilja samspil frumnanna í smáatriðum – m.a. þegar sumar þeirra breytast í krabbafrumur.

Eitt þeirra verkfæra sem vísindamenn nýta við kortlagninguna er genaklippan CRISPR. Þetta er einfalt sameindaverkfæri sem getur með mikilli nákvæmni klippt í gen og þannig dregið úr virkni þeirra eða jafnvel breytt þeim lítillega.

 

Þessa aðferð notaði bandaríski læknirinn Kimberley Stegmaier til að slökkva á genum einu af öðru í heilbrigðum frumum og krabbafrumum sem teknar voru úr börnum með krabbamein í taugakímfrumum – krabba í taugavef sem jafnan er upprunninn í nýrnahettunum.

 

Þetta sjaldgæfa krabbamein hrjáir yfirleitt börn undir tveggja ára aldri og í sínu illvígasta formi leggur það annan hvern sjúkling að velli.

 

Genaklippur eyðileggja varaplan krabbans

Kortlagning Kimberley Stegmaiers sýnir að krabbafrumurnar dóu ef genið NXT1var eyðilagt. Hins vegar hlutu heilbrigðar frumur eða aðrar gerðir krabbameinsfrumna engan umtalsverðan skaða af því að missa þetta gen.

 

Það er með öðrum orðum einstakur eiginleiki taugakímfrumukrabba að þurfa nauðsynlega á þessu geni að halda. Með röð ítarlegri rannsókna komust vísindamenn að því hvers vegna sú er raunin.

Læknirinn Kimberley Stegmaier er einn forkólfanna í verkefninu Cancer Dependency Map. Hún hefur kortlagt veikleika hjá fjölmörgum ólíkum krabbameinsgerðum í börnum.

Genið á sér náskyldan félaga, NXT og þessi tvö gen gegna afgerandi hlutverki í framleiðslu frumna á prótínum. Ef NXT2 hefur stökkbreyst og virkar ekki sem skyldi kemst ójafnvægi á framleiðslu frumnanna á próteinum en þær geta samt lifað af, þökk sé hinu geninu – og það er einmitt það sem á við taugakímfrumukrabba.

 

Þegar genaklippur vísindamanna slökktu á NXT1, dóu krabbameinsfrumurnar meðan þær heilbrigðu lifðu af, þökk sé óskertri útgáfu þeirra af hinu geninu. Stegmaier og kollegar hennar hafa hafið leitina að lyfi sem getur leikið þessa kúnst eftir og klippt á þennan veika hlekk.

 

Vísindamenn hafa þó ekki takmarkað sig við þetta sjaldgæfa krabbamein. Í mars 2021 var birt kortlagning á mismunandi gerðum krabbameina í börnum og 28 gen fundust sem ein eða fleiri gerðir krabbameina þurftu nauðsynlega á að halda.

 

Markviss lyf lofa góðu

Veikleika krabbafrumnanna er oft að finna í banvænasta vopni þeirra – því sem hjálpar krabbameininu að vaxa stjórnlaust.

 

Í um 20 prósent allra brjóstkrabbameina hafa krabbafrumurnar óvanalega mikið magn af svonefndum HER2-viðtökum á yfirborði sínu. Viðtakarnir virka líkt og eins konar loftnet sem fanga vaxtarhormón og setja þar með í gang frumuskiptingu.

 

Heilbrigðar frumur kvenna hafa hver um 20.000 af þessum sérstöku viðtökum á yfirborði sínu meðan sjúkar frumur geta verið með 100 sinnum fleiri eða allt að tvær milljónir.

 

Þessir fjölmörgu viðtakar gera frumurnar afar næmar fyrir vaxtarhormónum og það fær þær til að skipta sér stjórnlaust og mynda æxli.

Þegar árið 2000 var markvisst lyf viðurkennt í ESB til að meðhöndla sérstaka gerð af brjóstakrabbameini. Lyf þetta nefnist trastuzumab og er mótefni sem sest á viðtakana og blokkerar þannig vaxtarhormónið.

 

Árangurinn varð sá að krabbafrumurnar gátu ekki lengur örvast til að fjölga sér og fyrir vikið skreppur æxlið saman.

 

Í öðrum tilvikum krabbameina er ekki um að ræða HER2, heldur þess í stað estrógenviðtaka sem fá krabbameinsfrumurnar til að vaxa en þá er að finna inni í frumunum þar sem ekki er hægt að ná til þeirra með mótefni á sama máta. Því hafa vísindamenn fundið aðra lausn.

 

Árið 1977 var hin litla sameind tamoxifen viðurkennd til meðferðar af ER-jákvæðum brjóstakrabba, því það getur þrengt sig inn í frumurnar og tengst estrógenviðtaka. Sameindin blokkerar viðtakann og stöðvar þannig frumuskiptinguna. Síðan hefur tamoxifen verið mest notaða lyfið gegn brjóstakrabbameini og þakka má því að miklu leyti að meira en helmingi fleiri konur lifa af sjúkdóminn.

Krabbamein tapar fyrir klæðskerasaumuðu lyfi

Sérhvert tilvik krabbameins er með sína eigin eiginleika og ef menn þekkja þá geta þeir klæðskerasaumað meðferð og ráðist að krabbanum þar sem hann er veikastur fyrir.

Næmar krabbafrumur verða stöðvaðar

Sumar krabbafrumur eru með mikið magn af HER2-viðtökum (rautt). Viðtakarnir gera frumurnar næmar gagnvart vaxtarhormónum (gult) svo þær skipta sér hratt. Þessa gerð krabba má meðhöndla með efninu trastuzumab sem blokkerar HER2.

  • Trastuzumab er viðurkennt til notkunar gegn vissum gerðum brjóstkrabba og magakrabbameins.

 

  • HER2 er til staðar í um 10-30 prósent tilvika af ofangreindum krabbameinsgerðum.

Öndunarvegir æxlis stíflaðir

Krabbafrumur í æxli þurfa súrefni því margar gerðir krabbameins auka magn hormónsins VEGF (hvítt) sem örvar myndun blóðæða. Ef hormónið er heft með lyfinu bevacizumab (blátt) getur það læknað kæft æxlið.

  • Bevacizumab er viðurkennt til notkunar gegn vissum gerðum ristilkrabba, brjóstkrabba, lungnakrabba, nýrnakrabba, eggjastokkakrabba og leghálskrabba. 

 

  • VEGF er til staðar í um 35-85 prósent tilvika af ofangreindum krabbameinsgerðum.

Viðgerð á DNA skemmd

Prótínin PARP (fjólublátt) og BRCA gera við skemmdir í DNA. Ef BRCA stökkbreytist, safnast skemmdirnar saman og það getur orsakað krabba. Krabbafrumurnar reiða sig á bæði PARP og PARP-hemilinn olaparib (blátt) sem getur bremsað af þessa gerð krabbameins.

  • Olaparib er viðurkennt til notkunar gegn vissum gerðum af eggjastokkakrabba, brjóstkrabba, briskrabba og krabba í blöðruhálskirtli.

 

  • BRCA-stökkbreytingar eru til staðar í um 5-10 prósent tilvika af ofangreindum krabbameinum.

Þrátt fyrir að tamoxifen sé þrautreynt dæmi um markvisst lyf, þá stendur það ekki undir þeim kröfum sem vísindamenn Cancer Dependency Map setja varðandi lyf framtíðar.

 

Tamoxifen virkar nefnilega á estrógenviðtaka í öllum heilbrigðum frumum líkamans og afleiðingarnar geta verið afar slæmar. Í slímhimnu legsins örvar lyfið t.d. estrógenviðtaka í stað þess að loka þeim og það eykur hættu á krabbameini.

 

Sérfræðingar leita því að lyfjum sem beinast gegn skotmarki sínu og engum öðrum frumum.

 

Kort rekur upp 20.000 krabbagerðir

Markviss meðhöndlun krefst nákvæms skilnings á líffræði krabbafrumnanna í hverri einustu gerð krabbameina – og til þessa hefur þetta verið nánast óframkvæmanlegt verkefni.

 

Brjóstakrabba einum saman má skipta upp í næstum óendanlegan fjölda gerða.

 

Í einni greiningu á krabbafrumum frá 144 sjúklingum gátu þýskir og svissneskir vísindamenn sýnt að hver einasti sjúklingur hafði sína eigin gerð af krabbafrumum sem viku frá formi annarra sjúklinga, prótínum þeirra og hvernig þær virkuðu á ónæmiskerfið.

19 milljón manns voru greind með krabbamein árið 2020.

Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin

Vísindamenn sem standa að Cancer Dependency Map vonast til að kanna hlutverk hvers einasta gens í 20.000 mismunandi gerðum krabbameina. Á hverja og eina þeirra munu þau samtímis reyna 10.000 gerðir lyfja.

 

Þannig fá sérfræðingar langtum betri innsýn í hvernig sigrast má á einstökum krabbameinum.

 

Vopnaðir nýjum aðferðum eins og raðgreiningu gena sem gerir læknum kleift að kortleggja virkni gena í krabbafrumum einstakra sjúklinga, gæti það veitt ákaflega skilvirka meðferð gegn krabba.

 

Þessi klæðskerasaumaða nálgun hefur þegar verið reynd á mörgum sjúklingum, þar á meðal á hinni bandarísku Molly Cassidy.

 

Skraddarasniðin bóluefni

Í rannsókninni hjá Julie Bauman fékk Cassidy tilraunabóluefnið mRNA-4157. Það er þróað af lyfjafyrirtækinu Moderna og minnir á Covid-19 bóluefnin frá Moderna og Pfizer/BioNTech en ólíkt þeim er það klæðskerasaumað fyrir hvern einstakan sjúkling.

 

Bauman og kollegar hennar greindu fyrst krabbafrumur Cassidy sem og heilbrigðar frumur. Þessu næst voru þau 20 gen valin sem einungis voru virk í krabbafrumunum og kóðuðu fyrir prótín sem væru ákjósanlegt skotmark fyrir ónæmiskerfið.

Læknirinn Julie Bauman (til vinstri) fór fyrir tilraunum með nýju mRNA-bóluefni gegn krabba. Meðal þátttakenda var hinn 38 ára krabbameinssjúklingur Molly Cassedy (til hægri).

Vísindamennirnir prjónuðu þessi tuttugu gen saman í sameind sem er framleidd í miklu magni og pakkað inn í fitukúlur, áður en þeim er endanlega sprautað inn í líkama Molly Cassidy. Þar tjá heilbrigðar frumur genin, þannig að ónæmiskerfið lærir að bera kennsl á þau.

 

Vonast var til að ónæmiskerfið myndi síðan ráðast til atlögu gegn krabbameininu og í tilviki Molly Cassidy tókst það vonum framar. Eftir hálfs árs meðferð gátu læknar staðfest að það voru ekki lengur nokkur merki um krabbafrumur í líkama hennar.

Auk Cassidy fengu níu aðrir sjúklingar Julie Bauman sams konar meðferð. Einn annar sjúklingur var alveg jafn lánsamur og Cassidy og losnaði við meinið.

 

Hjá þremur öðrum sjúklingum minnkuðu krabbameinsæxlin og í öðrum fjórum hætti æxlið að vaxa. Með öðrum orðum hafði bóluefnið jákvæð áhrif á 90 prósent sjúklinganna í tilrauninni.

 

Þessar góðu niðurstöður þýða að vísindamenn eru núna byrjaðir á því að prófa meðferðina á langtum fleiri sjúklingum.

 

Sameindir slökkva á krabbanum

Meðferð Cassidy var klæðskerasaumuð að henni en oft leita vísindamenn eftir meðferðum sem gagnast stærri hópum sjúklinga.

 

Þessu markmiði er unnt að ná með því að samþætta niðurstöðurnar frá Cancer Dependence Map við upplýsingar frá stórum gagnabanka eins og The Cancer Genome Project sem inniheldur erfðafræðilegar upplýsingar frá meira en 20.000 krabbameinssjúklingum og heilbrigðu fólki.

 

Kortið og gagnagrunnurinn gerir sérfræðingunum kleift að sjá hvaða eiginleikar eru ákjósanleg skotmörk fyrir meðferð og jafnframt eru afar útbreiddir meðal krabbameinssjúklinga.

 

Einn slíkur eiginleiki er stökkbreytingin G12C í KRAS-prótíninu. Stökkbreytingin á sér stað í 3-14 prósentum krabbatilvika í mörgum mismunandi gerðum krabbameina, þar á meðal lungnakrabba sem í dag er eitt banvænasta krabbameinið.

 

Prótínið örvar frumuskiptingu og er yfirleitt fært um að slökkva sjálft á sér en stökkbreytingin verður þess valdandi að sífellt er kveikt á því – og þar með skipta frumurnar sér stjórnlaust. Lyf sem slekkur á prótíninu mun því geta hamlað vöxt krabbameinsins.

Læknarnir David Hong (til vinstri) og Bob Li (til hægri) hafa þróað lyf sem getur slökkt á krabbaprótíninu KRAS og þannig stöðvað vöxt krabbafrumnanna.

Þróun á slíku lyfi var markmið bandarísku krabbameinslæknanna David Hong og Bob Li. Þeir rannsökuðu nákvæmlega form KRAS-prótínsins og fundu innbyggðan rofa sem yfirleitt sér um að slökkva á prótíninu.

 

Því miður situr þessi rofi í örsmáum vasa í prótíninu sem torveldar lyfjum aðgöngu. Engu að síður tókst læknunum tveimur að finna litla sameind sem nefnist sotorasib en hún passar einmitt í vasann og getur slökkt á rofanum þannig að frumuskiptingin minnkar.

Nýtt lyf afvopnar illvígt krabbamein

Áður nánast ólæknandi gerð lungnakrabba hefur þurft að lúta í lægra haldi. Nýtt lyf nýtir veikleika í krabbafrumunum og stöðvar vöxt þeirra.

1. Prótín fær frumuna til að skipta sér

Þegar hormónið EGF (rautt) tengist viðtaka á frumunni kviknar á rofa á prótíninu KRAS (hvítt) sem sendir skilaboð áfram um að fruman skuli skipta sér. Skömmu síðar slökknar á þessum rofa þannig að frumuskipting stöðvast.

Stökkbreyting umbreytir frumu í krabba

Stökkbreyting (gul) í prótíninu kemur í veg fyrir að það slökkvi á sér. Þegar prótínið virkjast getur það ekki slökkt á sér og sendir boð til frumukjarnans um að fruman eigi að skipta sér hvað eftir annað. Þar með verður fruman að krabbameinsfrumu.

Lyf slekkur á rofanum

Nýlega þróað lyf sem nefnist sotorasib (blátt) tengist rofanum í stökkbreyttu prótíni, þannig að það slekkur á sér sjálft. Krabbafruman getur ekki lengur brugðist við vaxtarhormóninu og hún hættir því að skipta sér.

Árið 2021 opinberuðu vísindamennirnir bráðabirgðaniðurstöður tilrauna á 124 sjúklingum sem voru með lungnakrabba með þessari sérstöku stökkbreytingu sem hefðbundnar meðferðir höfði ekki dugað gegn.

 

15 mánuðum eftir að tilraunameðferð var hafin hafði krabbaæxlið hætt að vaxa hjá 81 prósenti sjúklinga. Hjá þriðjungi sjúklinganna jafnvel minnkað og fjórir þeirra höfðu ekki lengur nokkur merki um krabbameinsfrumur.

 

Sögurnar um sotorasib og mRNA-4157 sýna möguleikana í Cancer Dependency Map. Þetta umfangsmikla verkefni mun á næstu árum færa mönnum ógrynni af nýjum lyfjum sem beinast gegn krabbameinsfrumum þar sem þær eru viðkvæmastar fyrir – og hjálpa sjúklingum eins og Molly Cassidy sem hafði verið utan seilingar læknavísinda.

 

Nú þegar hafa heilbrigðisyfirvöld komið auga á þessa komandi byltingu í lyfjaþróun. Í ljósi þess hve niðurstöður lofa góðu fékk sotorasib flýtimeðferð í maí 2021 og viðurkenningu bandarískra yfirvalda við meðhöndlun á langt gengnu lungnakrabbameini.

BIRT: 27/06/2022

HÖFUNDUR: Gorm Palmgren

vinsælustu greinarnar

Lifandi vísindi

Lyf

Lifandi saga

Ertu áskrifandi að tímaritinu?

Áskrifendur að tímaritinu geta fengið frían aðgang að vefnum hér.

Innskráning

Ertu með áskrifandi að blaðinu?

Áskrifendur geta fengið áskrift af vefnum hér

FÁÐU AÐGANG AÐ VÍSINDI.IS

Viltu lesa greinina?

Fáðu aðgang að visindi.is

Ókeypis í 2 vikur!

Eftir það kostar eingöngu 1.390 kr. á mánuði og enginn uppsagnarfrestur.

Innifalið er aðgangur að öllum greinum á vefnum ásamt rafræna útgáfu af nýjustu tölublöðunum.

  • Fullur aðgangur að visindi.is
  • Frábærar myndir og myndbönd
  • Aðgengilegt í öllum snjalltækjum
  • Fullur aðgangur að gríðarlegu magni eldri greina
  • Nýjustu tölublöðin í rafrænu formi

Núverandi áskrifendur að tímaritinu fá að sjálfsögðu ókeypis aðgang að vefnum og þurfa bara að virkja aðgang sinn hér.

Ef þú ert þegar áskrifandi að visindi.is