Þó svo að DNA-keðjan feli í sér erfðavísa fyrir tiltekna eiginleika, þá þurfa þeir alls ekki að koma í ljós. Það hvernig DNA-erfðaefninu er pakkað inn í litningana, auk efnafræðilegs viðhengis á DNA-keðjunni, opnar nefnilega og lokar fyrir erfðavísana.

Með hliðsjón af lögmálum hefðbundinna erfðarannsókna og þekkingunni á öllu erfðamengi mannsins ætti að vera auðvelt að segja fyrir um hvernig erfðavísar ganga í erfðir og birtast í börnunum okkar. Vísindin hafa hins vegar sýnt fram á að erfðalykill DNA-keðjunnar ræður ekki öllu um hvaða eiginleika við erfum og frá hverjum við erfum þá. Ef við hugsum okkur eineggja tvíbura með nákvæmlega eins erfðamengi getur annar hugsanlega fengið arfgengan sjúkdóm en hinn ekki. Sumir arfgengir eiginleikar ráðast síðan alfarið af því hvort við erfum þá frá móður eða föður. Í sumum tilvikum geta umhverfisþættir stuðlað að nýjum eiginleikum, sem síðan erfast áfram til komandi kynslóða.

Líffræðingar hafa aðeins nýverið komist að raun um á hvern hátt líkaminn er fær um að koma erfðafræðilegum upplýsingum fyrir í DNA-erfðaefni litninganna til þess að erfðavísarnir hegði sér á tiltekinn hátt. Ekki er um að ræða stökkbreytingu, því erfðalykillinn sem til grundvallar er breytist alls ekki, heldur sjá ýmsar svokallaðar formbreytingar til þess að erfðavísirinn breytist úr virkri útgáfu í óvirka, eða öfugt. Breytingin er stöðug og hún yfirfærist frá einni frumu til annarrar í hvert skipti sem þær skipta sér, þannig að nýju eiginleikarnir verða stöðugir. Þetta gerir kleift að „losna við“ erfðavísa sem ekki er þörf fyrir og losna þannig við alla erfiðleika sem tengjast því að hafa hemil á þeim. Ef þörfin gerir vart við sig er hins vegar hægt að „sækja“ aftur erfðavísa sem varpað hafði verið fyrir róða þannig að þeir verði tiltækir aftur fyrir frumuna.

Kemur í veg fyrir hárvöxt í heila

Formbreyting er það sem gerir lífveru kleift að þroskast úr frjóvgaðri eggfrumu í fullþroskaðan einstakling. Allar frumur líkamans eru nefnilega gæddar nákvæmlega sömu erfðavísum, hvort heldur um er að ræða taugafrumu í heila ellegar hárvaxtarfrumu í húð. Til þess að tryggja að ekki fari að vaxa hár inni í heilanum er tryggt í þroskaferlinu að lokað verði kyrfilega fyrir alla erfðavísa sem tengjast hárvexti með formbreytingu í frumum sem ætlunin er að breytist í heilavef. Væntanlegar heilafrumur glata þannig hæfileikanum til að mynda hár, jafnvel þó þær búi enn yfir réttu genunum til þess og þessi takmörkun erfist áfram til dótturfrumunnar hverju sinni sem frumurnar skipta sér.

Á þennan hátt verða frumurnar sífellt sérhæfðari í þroska hvers einstaklings og í flestum tilvikum er alger ógerningur fyrir frumur að vinna aftur upp glataða hæfileika. Þessar formbreytingar eru ein helsta ástæða þess hve vandasöm klónun er, því sú fruma sem ætlunin er að klóna á erfitt með að „gleyma“ náttúrulegri sérhæfingu sinni og að opna á nýjan leik fyrir alla erfðavísana.

Ofskammtar af genum valda veikindum

Formbreyting skiptir ekki aðeins máli fyrir þroska nýs einstaklings. Til eru u.þ.b. eitt þúsund erfðavísar í mönnum sem eru þannig úr garði gerðir að formbreyting sér til þess að gera óvirkt annað tveggja afrita sem við fáum í arf frá annars vegar móður og hins vegar föður. Það á við um flesta arfgenga eiginleika að erfðavísar beggja foreldra birtast í frumum barna þeirra en í einstaka tilvikum geta tvö afrit af sama geni valdið skaðlegum ofskammti og því sér formbreytingin til þess að gera óvirkt afrit annaðhvort föðurins eða móðurinnar af tilteknum erfðavísi. Þetta óvirkjunarferli kallast greyping og það er í fullum gangi strax og eggið verður frjóvgað.

Stundum misferst greyping erfðavísanna með þeim afleiðingum að afrit bæði móður og föður verður virkt og einnig er hugsanlegt að bæði verði óvirk. Þetta ástand getur haft í för með sér sjaldgæfa kvilla á borð við taugasjúkdóminn Angelmans heilkenni, sem lýsir sér í stirðlegu og klunnalegu göngulagi og yfirmáta kjánalegri hegðun. Sjúkdómurinn á rætur að rekja til tiltekins erfðavísis á litningi númer 15, þar sem afrit föður yfirleitt er óvirkt. Ef sú er ekki raunin, ellegar ef afrit móður einhverra hluta vegna verður einnig óvirkt, þá brýst sjúkdómurinn út.

Þó svo að sjúkdómurinn sé genetískur þarf hann alls ekki að stafa af dæmigerðri stökkbreytingu, sem lýsir sér þannig að DNA-röðin í öðru afritinu hefur breyst og erfist þannig frá einni kynslóð til annarrar. Ranga greypingin hefur í för með sér sömu sjúkdómseinkenni og stökkbreytingin að öðrum kosti hefði valdið, en hún á ekki rætur að rekja til foreldranna og erfist ekki áfram til barnanna. Þess vegna eru dæmi um að arfgengir sjúkdómar geri vart við sig hjá öðrum tveggja eineggja tvíbura, þrátt fyrir að þeir séu með eins erfðavísa. Í rannsókn sem gerð var árið 2005 var enn fremur sýnt fram á að eineggja tvíburar verða sífellt ólíkari eftir því sem árin líða, því sífellt fleiri erfðavísar þeirra verða fyrir áhrifum af formbreytingu. Þessar breytingar geta m.a. haft í för með sér ólíkt útlit, svo og misjafna getu til að hrista af sér sjúkdóma.

Sú tegund af formbreytingargreypingu, sem getur lokað algerlega fyrir virkni erfðavísis, á oftast rætur að rekja til þess að DNA-erfðaefni erfðavísisins fær í sig hátt hlutfall af metýlhópum. Metýlhópur er afar smá sameind sem samanstendur af kolefnisfrumeind með þremur vetnisfrumeindum. Þegar metýlhóparnir eru þétt saman á DNA-keðju erfðavísis geta þeir komið í veg fyrir að lesið verði úr DNA-kóðanum, einfaldlega með því að hindra aðgang að ensímunum sem gegna því hlutverki. Í flestum tilvikum ræðst svokallað DNA-metýleringarmynstur erfðavísis mjög snemma í þróunarferlinu og það erfist síðan óbreytt áfram í hvert skipti sem fruman skiptir sér, þökk sé sérlegri líkamsstarfsemi.

Þó svo að DNA-metýleringarmynstrið yfirleitt sé óbreytt, þá getur það breyst á æviskeiði einstaklingsins. Því getur erfðavísir, sem ekki er lengur þörf fyrir í tilteknum vef, fengið á sig aukalega metýlhópa, þannig að þeir loki alveg fyrir, þó svo að annar vefur, sem fær þörf fyrir óvirkan erfðavísi, geti fjarlægt suma af metýlhópunum og vakið hann til lífsins aftur.

Að öllu jöfnu er metýleringarferlið og þar með einnig greypingin núllstillt í kynfrumunum, þannig að ferlið verður að hefjast upp á nýtt í næstu kynslóð. Hins vegar eru í maís, baunum og tómötum, svo og hjá músum, dæmi um erfðavísa þar sem greypingin erfist áfram. Þetta svarar í fljótu bragði til venjulegrar stökkbreytingar en er engu að síður alveg einstakt, því formbreytingin hefur oft tök á að snúa aftur að upphafspunktinum og núllstilla þannig „stökkbreytinguna“. Þetta lýsir sér þannig í maís að greypingin, og þar með einnig óvirkjun erfðavísis fyrir rauðan lit í kjarna, gengur í arf en verður hins vegar vægari og vægari í hverri nýrri kynslóð og því verða maískjarnar sífellt meira rauðir meðal nýrra fjölskyldumeðlima í maísfjölskyldunni.

Fæða móðurinnar ræður lit afkvæmanna

Annað furðulegt fyrirbæri er þekkt meðal músa. Þar erfist greyping erfðavísisins, sem gerir mýs feitar og með gulan feld. Það sem vekur furðu er hins vegar að greyping erfðavísisins verður fyrir áhrifum af fæðu músanna. Í tilraun einni sem gerð var árið 2006 fóðruðu vísindamenn frá Ástralíu og Bandaríkjunum mýs með tveimur ólíkum fæðutegundum. Helmingur músanna fékk fæðu sem innihélt mikið af metýlríku hráefni, sem frumurnar nýta til að framkalla greypandi metýleringarmynstur. Hinn helmingurinn fékk hefðbundna fæðu og vísindamennirnir báru svo saman lit afkvæmanna. Í ljós kom að ungar músanna sem fengu metýlbættu fæðuna fæddu færri gula unga en þær sem voru á hefðbundnu mataræði. Þetta bendir til þess að inntaka metýlhópa hafi í för með sér meiri greypingu, og þar með jafnframt óvirkjun erfðavísisins fyrir gula litinn.

Niðurstöðurnar héldu áfram að vekja furðu, því vísindamennirnir gáfu öllum músaungunum sams konar fæðu og rannsökuðu síðan afkvæmi þeirra, þ.e. þriðju kynslóðina. Þar var munurinn enn greinilegri og nú voru miklu fleiri gul eintök meðal þeirra músaunga, sem áttu ömmur sem fengið höfðu hefðbundna fæðu. Þeir músaungar, sem voru barnabörn músanna sem fengu metýlríka fæðu, voru enn talsvert dekkri á litinn en hinir. Niðurstaða tilraunarinnar varð sú að metýlrík fæða örvi greypingu, þ.e. óvirkjun, „gula“ erfðavísisins og þessi tilhneiging erfist áfram til komandi kynslóða, óháð því hvað nýju kynslóðunum er gefið að éta. Ef hægt er að líta á bælingu gula litarins sem eiginleika, þá er með öðrum orðum hægt að segja að fæðan færi músunum nýjan hæfileika, sem þær síðan geti arfleitt afkvæmi sín að. Þetta er algerlega á skjön við hefðbundna erfðafræði og svarar í raun og veru til þess að halda því fram að börnin okkar verði sterkari ef við stundum lyftingar. Vísindamenn vita þó enn ekki fyrir víst hvort fyrirbærið er takmarkað við mýs eða hvort sambærileg tilvik leynast meðal annarra dýra eða plantna.

Hugsanlega má nota greypingu til að laða fram gagnleg, áunnin einkenni í næstu kynslóð en því má ekki gleyma að áhrifin geta jafnframt orðið neikvæð. Ef ferlið mistekst getur það haft í för með sér krabbamein. DNA í krabbameinsfrumum er að öllu jöfnu minna metýlerað en annars og þetta virðist hafa í för með sér eins konar erfðafræðilega ringulreið. Í tilraun einni sem fól það í sér að vísindamenn höfðu gert óvirkt í músum ensímið sem sér til að viðhalda hefðbundnu DNA-metýleringarmynstri, drápust 80 af hverjum hundrað músum af völdum krabbameins á einungis níu mánuðum. Þess má geta að jafnframt því sem DNA-erfðaefni krabbameinsfrumna yfirleitt er minna metýlerað, þá eru einstaka eða örfáir erfðavísar aukalega metýleraðir. Þessir erfðavísar hafa því hlutverki oft að gegna frá náttúrunnar hendi að vernda líkamann gegn krabbameini og ef aukaleg metýleringin dregur úr virkni þeirra, þá má líkja ástandinu við eins konar krabbameinsvaldandi stökkbreytingu.

DNA-metýlering sem meðferð gegn krabbameini

Mikilvægi formbreytingar fyrir þróun krabbameins hefur beint sjónum vísindamanna að lyfjum sem hafa áhrif á DNA-metýleringarferlið. Mörg efni eru fær um að fjarlægja annaðhvort metýlhópa frá DNA-efni ellegar koma í veg fyrir að nýir hópar myndist eftir frumuskiptinguna og þessi efni hafa reynst vel sem lyfjameðferð. Í tilraun sem gerð var árið 2003 voru 130 sjúklingar með hvítblæði meðhöndlaðir með einu þessara efna, decitabíni, og 99,9 hundraðshlutar allra krabbameinsfrumnanna hurfu með öllu hjá átta sjúklingum.

Þrátt fyrir þennan góða árangur eru þó ýmis vandkvæði tengd meðferðinni, því metýlhóparnir eru fjarlægðir af öllum erfðavísum alls erfðamengisins. Þetta hefur í för með sér ýmsar óheillavænlegar og alvarlegar aukaverkanir sem vísindamennirnir verða að vera búnir að leysa, áður en lyfin verða sett á markað.

Erfðavísar eru vafðir upp í hnykil

Fyrir utan metýleringu DNA-keðjunnar getur formbreytingargreyping einnig átt sé r stað á annan hátt. Forsenda þessarar starfsemi er sú að litningar hverrar frumu pakki óendanlega grönnum og samanlagt tveggja metra löngum DNA-keðjunum samkvæmt afar hugvitssamlegu fyrirkomulagi til þess að ekki fari allt í hnút. DNA-keðjan vefur sig svo að segja saman og myndar þannig þéttan hnykil, þar sem erfðavísarnir eru óaðgengilegir í miðjunni og því ekki hægt að lesa úr þeim. Innpökkunin fer í fyrstu þannig fram að DNA-keðjan vefur sig smám saman utan um sérleg prótein sem nefnast histón, og þessu má í raun líkja við perlur á þræði. Perlufestin er síðan vafin upp í þykkar trefjar, sem að lokum er vafið utan um próteingrind, sem er með vel þekkta lögun litninganna.

Þegar DNA-efninu er pakkað inn á þennan hátt eru erfðavísarnir ekki aðgengilegir fyrir ensímin sem eiga að afkóða þá og þeir eru því dæmdir til að vera óvirkir. Það er aðeins þegar DNA-keðjan opnar sig og afhjúpar erfðavísa fyrir umhverfinu sem hægt verður að virkja erfðavísinn. Þessi starfsemi stjórnast af m.a. asetýlhópum sem festast við eða fjarlægð eru frá próteinum histónanna, en asetýlhópur er metýlhópur með aukalegar kolefnis- og vetnisfrumeindir. Þegar margir asetýlhópar er fyrir hendi á DNA-keðjunni opnar hún sig yfirleitt og unnt verður að lesa úr erfðavísunum.

Þessi tegund greypingar skiptir sérlegu máli fyrir annan X-litning kvenna. Karlmenn eru aðeins með eitt eintak af X-litningi og þar sem hann er stór og felur í sér marga erfðavísa, sem eru nauðsynlegir báðum kynjum, gæti það valdið miklu ójafnvægi meðal kynjanna að konan skuli vera með helmingi fleiri af þessum erfðavísum en karlar. Þess vegna er annar X-litningurinn valinn í frjóvgaða eggið og síðan á sér stað gífurlega mikil greyping, bæði hvað varðar DNA og histón, þannig að allir erfðavísarnir á litningnum verða algerlega ónothæfir. Á þennan hátt er tryggt að konan nýti erfðavísa annars X-litningsins og það er svo tilviljun ein sem ræður því hvort hún velur þann sem hún erfði frá föður eða móður.

Ef óvirkjun X-litningsins á sér stað eftir að eggfruman hefur skipt sér í fyrsta sinn er möguleiki á að önnur fruman virki litning frá móður og að litningur frá föður verði gerður óvirkur í hinni frumunni. Þegar svo frumurnar tvær halda áfram að skipta sér breytist konan í blending (lífveru sem í eru vefir af ólíkum erfðafræðilegum uppruna), þar sem ólíkar útgáfur af X-litninginum eru virkar hingað og þangað í líkamanum. Þetta hefur yfirleitt engar læknisfræðilegar afleiðingar í för með sér en hjá köttum sést þetta oft í sérlegu mynstri á feldinum. Einn af erfðavísunum í X-litninginum segir nefnilega fyrir um að feldurinn verði appelsínugulur en ef erfðavísirinn er stökkbreyttur verður feldurinn þess í stað svarbrúnn. Ef kötturinn er blendingur verður hann sem sé með báðar útgáfur af erfðavísinum virkar og afleiðingin verður mjög fallegt og eftirsóknarvert gulbrúnt mynstur á feldinum.

Planta lagfærði í sér stökkbreytingu

Í smávaxna illgresinu Arabidopsis, sem einnig gengur undir heitinu vorskriðnablóm, fannst árið 2005 mjög óvanalegt formbreytingarfyrirbæri, sem kollvarpar að öllu leyti öllum hugmyndum um það hvernig erfðavísar ganga í erfðir. Vísindamenn við Purdue háskólann í Indiana uppgötvuðu að nokkur vorskriðablóm, sem erft höfðu stökkbreyttan erfðavísi sem hefði átt að hafa í för með sér vansköpuð blóm, þroskuðust engu að síður fullkomlega eðlilega. Plönturnar höfðu greinilega verið færar um að lagfæra stökkbreytinguna. Erfðafræðilegar rannsóknir leiddu í ljós að plönturnar fólu bæði í sér eintak af stökkbreytta geninu og því heilbrigða, þrátt fyrir að þau gætu ekki hafa erft það síðarnefnda frá foreldrunum. Heilbrigða genið var á hinn bóginn að finna í öfum og ömmum blómanna og Robert Pruitt, sem stóð fyrir tilraununum, er þeirrar skoðunar að genið hafi verið varðveitt og það síðan erfst sem eins konar öryggisafrit á RND-formi, en um er að ræða millistigið sem DNA-erfðaefnið umbreytist í áður en endanleg afkóðun yfir í prótein á sér stað.

Pruitt telur að margar aðrar plöntur noti sömu aðferð til að taka eins konar öryggisafrit af erfðavísum sínum, áður en þeir stökkbreytast í ný afbrigði. Ef í ljós kemur að stökkbreytingin reynist vera óheppileg er skaðinn ekki alger, því plantan getur í slíkum tilvikum endurmyndað upprunalegu útgáfuna af erfðavísinum með hliðsjón af öryggisafritinu.

Fólk er hugsanlega fært um að gera það sama. Þetta kann að vera skýringin á því hvers vegna sumir sjúklingar með alvarlega arfgenga sjúkdóma lagfæra af sjálfsdáðum skaðlega stökkbreytinguna í frumum líkamans. Ef í ljós kemur að maðurinn væri gæddur þeim hæfileika að geta tekið öryggisafrit af erfðavísunum þá myndi læknisfræðin taka stakkaskiptum. Þetta myndi nefnilega gera læknum kleift að fínstilla og bæta afköst líkamsstarfseminnar. Ef sú væri raunin gæti formbreytingin, sem valdið hefur sérfræðingum svo miklum heilabrotum, orðið nýtt vopn í baráttunni gegn arfgengum sjúkdómum.